原发性肝癌是流行最广的恶性肿瘤之一，全世界每年约发病26万例（占恶性肿瘤的4%），其中42.5%发生在我国。我国每年有9万～10万人死于肝癌，男女比例为（3～5）∶1，其中男性肝癌死亡率仅次于胃癌和食道癌，占恶性肿瘤的第三位；女性肝癌死亡率仅次于胃癌、宫颈癌和食道癌，占恶性肿瘤的第四位。从地区分布来看沿海地区高于内地，东南和东北地区高于西北、华北和西南地区。发病年龄以40～60岁多见。本病的病因除与肝炎病毒感染有关外，尚与接触化学致癌物质（如食用黄曲霉素污染食物等）、嗜酒、微量元素缺乏、寄生虫感染、长期的慢性胆道炎症、自身免疫功能紊乱、营养不良、精神因素以及长期服用某些药物如苯巴比妥、降糖、降脂药物有关。其中肝炎病毒感染是原发性肝癌的主要病因，乙型肝炎病毒感染与原发性肝癌关系最为密切，其次是丙型肝炎。
第一病理
原发性肝癌分为三型：①巨块型，肿瘤除单个巨块外，尚可由多个癌结节密集融合而成的巨大肿瘤，巨块型瘤体直径多在10cm以上，大者占肝脏大部分或肝叶的一部分。②结节型，在肝内发生许多癌结节，散布于右叶或左叶，结节与四周分界不明确。③弥漫性，比较少见，其癌结节一般甚小，自结豆至黄豆大小不等，弥漫分布于全肝，与增生的肝假小叶有时难以区别，但癌结节一般质较硬，色灰白。原发型肝癌从组织学角度亦分为三型：①肝细胞型，最常见，癌细胞类似于正常肝细胞，但细胞大小不一，为多角型，胞浆丰富，呈颗粒状。②胆管细胞型，通常为腺癌，癌细胞较小，胞浆较清晰，在癌细胞内无胆汁。③混合型，部分似肝细胞癌，部分为胆管细胞癌，根据日本学者对2万例原发性肝癌病理分析，88.77%为肝细胞癌，7.04%为胆管细胞癌，1.34%为混合型肝癌。原发性肝癌预后差、发展快，具有“癌中之王”之称，然在原发性肝癌中其个体的恶性程度亦有很大的差异。目前根据其恶性程度高低将原发性肝癌在病理上分为4级。Ⅰ级：为高分化、肝癌细胞形态与正常肝细胞相似，其恶性程度较低。Ⅱ级：肝癌细胞形态接近了正常肝细胞并有轻度异形，其恶性度较Ⅰ级高。Ⅲ级：肝癌细胞有明显的异形，其恶性程度很高。Ⅳ级：癌细胞形态变异甚大，其恶性程度通常最高。以上海中山医院报道的201例原发性肝癌来看Ⅰ级占9.5%，Ⅱ级占69.7%，Ⅲ级占19.9%，Ⅳ级占0.9%。原发性肝癌的转移途径，主要有以下三种：①血行转移，肝内血行转移发生最早，也最常见，很容易侵犯门静脉分支形成瘤栓，脱落后在肝内形成多发性转移灶。如门静脉的干支有瘤栓阻塞，可引起门静脉高压的各种表现。在肝外转移中，转移至肺的几乎达半数，其次为肾上腺、骨、肾、脑等部位。②淋巴转移，转移在肺门淋巴结的最多，可转移至胰、脾、主动脉旁淋巴结、左锁骨上淋巴结。③种植转移，比较少见，从肝脱落的癌细胞可种植在腹膜、膈、胸腔等处引起血性腹水、胸水。
第二临床表现
原发性肝癌患者多有肝炎病史或饮酒史，起病大多隐匿，早期缺乏典型症状（此时又称亚临床肝癌），但到自行就诊时多属中、晚期。常有肝区疼痛、纳差、乏力、消瘦、肝脏进行性肿大等表现。
一、肝脏表现
1.肝痛患者多有明显的肝区疼痛，多呈持续性胀痛或钝痛，进行性加重。晚期可呈持续性剧痛。这是由于肿瘤生长迅速，肝包膜被牵拉所致。部分病人肿瘤生长缓慢，疼痛轻微或完全无痛。深部肿瘤，疼痛较轻，而接近肝包膜者，因包膜被牵拉或受到刺激疼痛比较明显。侵犯横膈者可伴有肩部放射疼痛。
2.黄疸一般在晚期出现，可因肝细胞损害引起，或由于癌块压迫和侵犯肝门附近的胆管、癌组织脱落引起胆道梗阻所致。
3.肝肿大肝脏可呈进行性肿大，质地坚硬、表面可触及结节或巨块，边缘钝而不整齐，一般无压痛，有时可闻及吹风样血管杂音。
4.肝硬化征象原发性肝癌伴有肝硬化者占整个原发性肝癌的60%左右，其临床除有原发性肝癌的表现外，尚有脾大、腹水、静脉侧支循环形成等门脉性肝硬化之表现。腹水很快增多，一般为门静脉高压及低蛋白血症所致的漏出液，也有癌侵犯肝包膜或向腹腔内破溃而形成的血性腹水，患者常有腹胀、食后加重之症状。
二、肝外表现
1.全身症状主要有：①乏力，原发性肝癌患者常有疲乏无力表现，这是由于肝脏新陈代谢降低，癌细胞毒素作用，纳食减少，热量摄入不足所致。②消瘦与体重下降，患者通常为进行性消瘦，体重日渐下降，最后出现恶液质。③发热，引起发热的原因，一是癌组织崩解后释放出异性蛋白所引起的发热，即所谓癌性发热，多表现为低热，温度在37.5℃～38℃。二是继发感染所致，多为驰张热，少数患者可有持续性高热。
2.胃肠道症状主要有食欲不振、腹胀、腹泻等症状。其中腹泻是肝癌的一种常见表现，据统计其发生率达47.8%，可呈慢性腹泻或反复发作的急性腹泻。轻者每日2次以上，重症每日5次，多为夜间腹泻，粪便呈黏液稀糊状，含有不消化的食物残渣，亦可呈水样泻。
3.转移性症状如转移到肺、骨、脑处可分别出现咳嗽咯痰、全身骨痛、头痛恶心等症状。少数患者亦可以转移灶症状为首要症状或主要症状就诊。胸腔转移时可发生胸水，以右侧多见。
4.伴癌综合征少数肝癌患者由于癌组织本身代谢异常或影响机体的内分泌及代谢系统可出现低血糖、红细胞增多症、高血钙、高尿酸血症、关节疼痛及高脂血症表现。
三、并发症
1.肝性脑病通常是肝癌终末期的并发症，有嗜睡、昏睡或睡眠障碍，一旦发生多不可逆，约1/3的原发性肝癌患者因此死亡。
2.上消化道出血该症约占肝癌死亡原因的15%。原发性肝癌因常伴有肝硬化或有门静脉瘤栓形成而导致门静脉高压，食管胃底静脉血管曲张。若血管出现破裂，则发生呕血和黑便。亦可因后期肝功能衰竭、凝血功能障碍及胃肠道黏膜糜烂而出现消化道、皮下组织、鼻腔、牙龈出血。大出血又可引起休克和肝性脑病。
3.肝癌结节破裂出血约10%的原发性肝癌患者可因癌结节破裂致死。肿瘤增大、坏死或液化时可自发破裂，或由外力破裂。破裂可限于肝包膜下，产生局部疼痛。如包膜下出血迅速增多则形成压痛性肿块，也可破入腹腔引起急性腹痛，查体可有腹部压痛及反跳痛。出血可引起血性腹水、休克甚至死亡。
4.继发感染本病患者在长期消耗或因放射、化学治疗导致机体免疫功能低下，白细胞数目减少，再加长期卧床、腹水等因素，容易并发感染如肺炎、败血症、胆道感染等。
5.肝功能衰竭主要表现高胆红素血症、低蛋白血症、贫血、内分泌功能紊乱、凝血机制破坏、低血糖、电解质紊乱及酸碱失调。
第三节实验室和理学检查
一、肿瘤标志物的检测肿瘤标志物是癌细胞产生和释放的某种物质，常以抗原、酶、激素、代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体内。甲胎蛋白是对原发性肝癌诊断具有重要价值的肿瘤标志物，其特异性很高，现已广泛用于肝癌的普查、诊断，判断治疗效果、预测复发。其阳性发现可早于症状8个～11个月。原发性肝癌的甲胎蛋白阳性率为70%～90%，也就是说100例原发性肝癌患者中70例～90例甲胎蛋白阳性。而只有10例～30例甲胎蛋白阴性。这10%～30%的甲胎蛋白阴性的原发性肝癌主要有以下情况：①分化程度属Ⅰ级或Ⅳ级的原发性肝癌。②肝癌细胞组织发生坏死、出血者。③经化疗、手术、中药治疗有效者。④瘤体过小者。对于甲胎蛋白阴性的原发性肝癌在诊断上就要依靠病史、理学检查及其他实验室检查。甲胎蛋白阳性并不一定表示原发性肝癌，在生殖腺胚胎瘤，少数转移性肝癌（如部分胃癌肝转、胰腺癌肝转），妊娠后期，活动性肝炎，肝硬化的情况下，甲胎蛋白亦可以呈假阳性，但升高不如原发性肝癌明显。甲胎蛋白的检测目前多使用放射免疫法或甲胎蛋白单克隆抗体酶免疫快速测定法。两种方法均较灵敏、准确、便捷，无需特殊设备，适于普查。正常情况下甲胎蛋白小于20ng/ml。对原发性肝癌诊断具有价值的是：①甲胎蛋白大于400ng/ml且持续4星期以上。②甲胎蛋白由低浓度逐渐升高不降。③甲胎蛋白在200ng/ml以上的中等水平持续8周。在甲胎蛋白假阳性的病人中活动性肝炎和肝硬化占的比例很大，约有20%～45%。与原发性肝癌不同的是：①此种情况下甲胎蛋白呈低浓度阳性，一般不超过200ng/ml。②病变活动期甲胎蛋白与转氨酶同步升高，而且转氨酶升高的幅度更大，而经治疗病情好转后甲胎蛋白与转氨酶同步下降。在临床上对于转氨酶已经正常，而甲胎蛋白低浓度阳性持续2个月或更久者，要特别警惕亚临床肝癌存在。临床上有时遇到良性肝病或其他非原发性肝癌患者的甲胎蛋白阳性或原发性肝癌患者甲胎蛋白阴性的情况，还可根据甲胎蛋白与小扁豆凝集素的亲和力来判断，原发性肝癌的甲胎蛋白与小扁豆凝集素的亲和力强，而非原发性肝癌的甲胎蛋白与小扁豆凝集素的亲和力弱。此外尚需结合γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ，异常凝血酶原（AP），碱性磷酸酶同工酶Ⅰ以及病史，临床表现及理学检查综合判断。
二、理学检查
1.超声显像主要为B型超声，它可以显示直径为2cm以上的肿瘤。对早期定位诊断有较大的价值，它与甲胎蛋白一起已广泛用于肝癌的普查。
2.电子计算机X线断层摄影（CT）检查原发性肝癌的CT图像通常表现为局灶性、周界比较清楚的密度减低区，但也可呈边界模糊、大小不等的多发阴影，检出率在90%以上。CT可显示直径2cm以上的肿瘤，如结合注射碘油的肝动脉造影（增强CT），对1cm以下的肝癌检出率可达80%以上，为目前诊断小肝癌的最佳方法。增强CT对于鉴别原发性肝癌、肝转移癌及肝良性肿瘤有很高的价值。
3.磁共振显像应用磁共振能清楚地显示肝细胞癌内部的结构特征，对显示子瘤和瘤栓有很高价值。
4.放射性核素肝显像用99m锝—植酸钠等制剂进行肝脏γ-照相能显示直径在3～5cm以上的肿瘤，用99m锝—红细胞做肝血池显像可有助于区别肝癌与肝脓肿、肝囊肿、肝血管瘤等良性肿瘤。5.肝脏穿刺活检肝穿刺活检有一定的危险和局限性，近年来在超声或CT引导下用细针穿刺癌结节，吸收癌组织检查癌细胞，阳性者即可确诊。这样比以前盲目穿刺提高了安全性和准确性。6.剖腹探查对疑为肝癌的病例，经上述各种检查仍不能肯定，如果患者情况许可可进行剖腹探查以争取早期治疗。三、生化检查及其他检查肝功检查中谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶及总胆红素均可升高，后期有总蛋白、白蛋白下降。并发肝肾综合征者尿素氮及肌酐上升，部分患者有电解质（钾、钙、氯、钠）失调。血常规可显示贫血和感染。
第四节诊断
一、原发性肝癌的诊断标准1987年全国肝癌防治会议确定的原发性肝癌诊断标准为：
（1）病理诊断，组织学证实为原发性肝癌。
（2）临床诊断，具有下列条件之一者，在临床可诊断为原发性肝癌，①虽无原发性肝癌的其他证据，但甲胎蛋白定量大于400ng/ml并持续1月以上，且能排除妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎瘤。②有肝癌的临床表现，加上CT、超声波、同位素扫描、X线提示右侧横膈抬高，肝功能化验各种转氨酶升高中三项均肯定阳性，并能排除继发性肝癌及肝脏良性肿瘤。③有肝癌的临床表现，加上肯定的远处转移灶（如肺、骨、锁骨上淋巴结等），或血性腹水，并在腹水中找到癌细胞，并能排除继发性肝癌者。原发性肝癌在临床上应与以下疾病鉴别：①继发性肝癌。继发性肝癌患者病情发展相对缓慢，病灶以单个或多个结节为主。继发性肝癌常可在其部位找到原发病灶，如胃、肠、胆、肺等。甲胎蛋白检测及增强CT检查、核磁共振有助于鉴别诊断。②肝脓肿。肝脓肿为急性感染疾病，常有高热、口渴、多汗等，伴有肝区剧烈疼痛和叩击痛。右上腹有明显压痛及反跳痛、腹肌紧张、白细胞多增高、CT示肿块中有液平，必要时可肝穿刺确诊。③肝血管瘤。患者一般情况好，肝功正常，甲胎蛋白阳性，增强CT及同位素扫描可确诊。④肝囊肿。患者一般情况及肝功无明显异常，甲胎蛋白阳性，CT及B超可确诊。⑤肝包虫。北方多见，患者有与羊、牛、狗牲畜的接触史，甲胎蛋白阳性，包虫试验阳性，增强CT及核磁共振有助于诊断。⑥肝硬化。肝硬化患者有假小叶形成时，B超及CT检查有时可见类似原发性肝癌的弥漫性病变，甲胎蛋白有助于诊断。
二、原发性肝癌的临床分型
原发性肝癌在临床上可分为三型：①单纯型，临床和化验无明显肝功能损害或肝硬化征象。②硬化型，有明显肝硬化的表现。③炎症型，病情发展很快，伴有持续性发热或各种酶增高1倍以上者。单纯型其预后较好，硬化型其预后较差，炎症型其预后最差。原发性肝癌在临床上也可分为三期：Ⅰ期为无明显肝癌症状和体征者；Ⅱ期为超过Ⅰ期标准而无Ⅲ期证据者；Ⅲ期为有明确恶液质黄疸，腹水或远处转移者。
第五节如何早期发现
原发性肝癌的诊治关键在于早期诊断，早期治疗。但由于肝脏隐匿在上腹部，外边有胁骨为其屏障，故肝癌早期不易被发现。肝脏有强大的代偿能力，故早期往往并无症状，这给原发性肝癌的早期诊断带来一定困难。为了解决这一问题，自20世纪70年代以来，普查成了肝癌早期发现的主要途径。主要应用甲胎蛋白在肝癌高发地区进行普查。从当时肝癌高发地区上海普查的结果来看，原发性肝癌检出率仅为14.7/10万。由于部分肝癌患者甲胎蛋白为阴性，不易被查出而普查中发现的部分肝癌已属晚期，失去了手术机会，真正发现的“小肝癌”即癌肿直径小于2cm的肝癌只占一小部分。进入80年代，我国的肝癌普查工作有两个方面改进。一是在高危人群中普查代替了在高危地区的普查。40岁以上的HBsAg阳性或抗-HCV阳性者为我国的肝癌高发人群。在此人群中做肝癌普查其检出率为501/10万，较自然人群中普查检出率高34.5倍；二是采用B超与甲胎蛋白检测相结合的方法，对于诊断甲胎蛋白阴性的原发性肝癌有重要意义。慢性乙肝式丙肝患者，其病变处于活动期，肝功能异常，又有饮酒史者应定期复查肝功、甲胎蛋白和B超检查。如果上述患者在短期内出现肝病症状加重、消瘦、肝区不适应立即全面检查。
