王莽改制造成了社会的极大混乱，各种矛盾激化，百姓生活困苦不堪。再加上当时各地普遍发生旱灾和蝗灾，人们的生活艰苦到了极点，各地先后发生饥荒，甚至出现了人吃人的惨剧。人们为了寻找活路，终于发动了大规模起义。
公元17年，荆州（今湖北、湖南）一带闹饥荒，百姓为争夺野菜发生殴斗。新市（今湖北京山）人王匡和王凤因为在当地农民中威信很高，被请来调节矛盾。王匡和王凤早就想推翻王莽的统治，他们借此机会鼓动百姓们说：“为了争夺这点野菜，赤眉军无盐大捷咱们自己跟自己打架，太不值了。我们就算今天填饱了肚子，明天咱们的粮食仍然会被搜刮去。害我们没有饭吃的是那些当官的狗东西！只要大家齐心协力，我们谁都不用怕！”
百姓们听了他们的话纷纷赞同，就推选王匡和王凤为首领，聚众起义。起义军在王匡和王凤的带领下，抢了一些粮食，占领了绿林山（今湖北当阳），作为根据地。不久，队伍就壮大到七八千人，人们就把这支起义军称为“绿林好汉”。
第二年，莒县（今山东省）一带发生灾荒，琅邪人樊崇率领百余人起义。他们以泰山为根据地，在青州和徐州之间与官府作战。不到一年，各地投奔樊崇的队伍就有两万多人。为了与官兵区别，樊崇的起义军都把眉毛涂成红色，因此，人们把这支起义军称为“赤眉军”。
绿林、赤眉两支起义军猛烈地冲击着王莽政权。一些刘姓皇族一看有机可乘，就纷纷打出反对王莽、复兴汉室的旗号，想借机恢复刘家天下。其中荆州一带的地主刘玄、刘秀等人都加入了起义军。刘玄凭借丰富的政治经验，很快就取得了农民起义的领袖地位，在宛城建立了政权，年号“更始”。
王莽知道后，迅速调遣42万大军，南下进攻起义军。两军在昆阳（今河南叶县）交战。赤眉军在刘秀的率领下，趁敌军不备先发制人，以几千人的兵力大败王莽军主力。随后，他们乘胜攻占长安，杀掉王莽，推翻了新政权。
后来，刘玄害怕其他起义军将领功大威胁自己的地位，就开始排斥异己，杀害起义军将领；刘秀也与刘玄决裂，向中原发展势力，对起义军进行残酷镇压。绿林、赤眉起义就这样以失败告终。
