当秦国攻下韩、赵、魏、燕等中原各国之后，就将统一的矛头瞄准了南方的强敌楚国。秦王嬴政不顾老将王翦的建议，坚持派年轻将领李信攻楚，李信年少轻敌，致使秦军惨败。之后，秦王重新启用老将王翦，才大败楚军，灭掉楚国。
楚国内讧
楚国自怀王受辱于秦之后，一直在秦的打击下处于被动地位，原本雄踞南方的泱泱大国早已失去了昔日的辉煌，剩下的仅仅是苟延残喘。但是，在楚考烈王的时候，黄歇担任楚相，楚国似乎有了一线生机。然而考烈王的去世，使得楚国再次处于动荡之中。
黄歇任宰相的第二十二年，各国诸侯担忧秦国的攻战征伐无止无休不能遏制，就互相盟约联合起来向西讨伐秦国，而楚国国君担任六国盟约之长，让黄歇当权主事。六国联军到达函谷关后，秦军出关应战，六国联军战败而逃。楚考烈王把作战失利归罪于黄歇，黄歇因此渐渐被疏远了。
黄歇任宰相的第二十五年，楚考烈王病重。黄歇的门客朱英对黄歇说：“世上有不期而至的福，又有不期而至的祸。如今您处在生死无常的世上，奉事喜怒无常的君主，又怎么能会没有不期而至的人呢？”黄歇问道：“什么叫不期而至的福？”朱英回答说：“您任楚国宰相二十多年了，虽然名义上是宰相，实际上就是楚王。现在楚王病重，死在旦夕，您辅佐年幼的国君，因而代他掌握国政，如同伊尹、周公一样，等君王长大再把大权交给他，不就是您南面称王而据有楚国？这就是所说的不期而至的福。”黄歇又问道：“什么叫不期而至的祸？”朱英回答道：“李园不执掌国政便是您的仇人，他不管兵事却豢养刺客为时已久了，楚王一下世，李园必定抢先入宫夺权并要杀掉您灭口。这就是所说的不期而至的祸。”黄歇接着问道：“什么叫不期而至的人？”朱英回答说：“您安排我做郎中，楚王一下世，李园必定抢先入宫，我替您杀掉李园。这就是所说的不期而至的人。”黄歇听了后说：“您要放弃这种打算。李园是个软弱的人，我对他很友好，况且又怎么能到这种地步！”朱英知道自己的进言不被采用，恐怕祸患殃及自身，就逃离了。
此后17天，楚考烈王去世，李园果然抢先入宫，并在棘门埋伏下刺客。黄歇进入棘门，李园豢养的刺客从两侧夹住刺杀了黄歇，斩下他的头，扔到棘门外边。同时又派官吏把黄歇家满门抄斩。而李园的妹妹原先受黄歇宠幸怀了孕又入宫得宠于楚考烈王后所生的那个儿子便立为楚王，这就是楚幽王。幽王在位10年，幽王去世后他的弟弟熊犹即位，这就是楚哀王。哀王即位不到两个月，就被他同父异母的哥哥负刍给干掉了，负刍顺利即位。而此时秦国已经将统一的刀枪对准了楚国。
李信攻楚
灭燕之后，秦王召集群臣商议：“灭楚需要多少兵力？”老将王翦说：“楚国本来就民风彪悍，再加上当年楚怀王客死秦地，让楚人对秦非常痛恨，所以要征服楚人、攻取楚国，至少需要60万大军。”年轻将军李信却对老将的话不以为然，而是相当轻松地告诉秦王：“大王只需给臣20万军队，臣定将楚国全部城池献给大王！”李信刚刚在灭燕一战中立下战功，又因为年轻，深受同样年轻的秦王嬴政的欣赏。秦王认为王翦已经年老，太过保守胆怯了，不如李信有进取心。王翦看出秦王的喜好，淡淡地说：“自古英雄出少年，臣老了，自愧不如。”秦王并不反驳，王翦接着说：“请大王准许老臣回频阳老家养老！”秦王虽然很惊讶王翦怎么突然要回家养老，但还是没有挽留。
前225年，李信与蒙武率军20万开赴楚国战场。起初，秦军连战连捷，李信先攻下平舆（故地在今河北平舆北），蒙武也攻取寝丘（故地在今河南临泉）。李信又乘胜攻占鄢、郢，接着按照原定计划挥师向西，与蒙武挥师于城父（故地在今河南平顶山市北），打算一起攻打新郢灭掉楚国。没想到楚国恰如王翦所说，并非那么容易就能到手。楚将项燕在抵御秦军时并没有使出全部的楚军力量，而是雪藏了楚军主力，只利用少量楚军对抗秦军。李信在轻而易举取得一系列胜利之后开始自傲起来，对楚军也放松了警惕，却没有料到项燕亲自率领五万楚军，悄悄尾随李信大军三日三夜，而李信却毫无察觉。城父（故地在今河南宝丰东）会师后，秦军就地休整，准备等力量储备充足就一鼓作气拿下寿春（故地在今安徽寿县）。
项燕等秦军入睡之后，率赵军突袭秦营。还没完全睡醒的秦军仓促应战，却抵不过准备充足的楚军，遂溃不成军，纷纷逃散。李信本来寄希望于城外的蒙武来援救自己，没想到蒙武大军也在赶往城父的路上遭遇埋伏。蒙武好不容易才冲出重围，杀到城父与李信汇合，但已经晚了，两军合起来才不过七万人，十名都尉死了七个，兵力大损，根本无力再谈什么“灭楚擒王”。
李信为自己的年少轻狂付出了惨重的代价。无奈之下，秦王只得起用王翦，率军60万，前往灭楚。
楚国之亡
楚王得知王翦率领60万大军攻楚，大惊失色，立即也命项燕率领全国几乎所有的兵力50万抵御强敌。王翦到楚之后，立即兵分两路：自己率领40万军队赶赴楚国方城，另外命蒙武率领20万秦军奔赴楚东。当王翦大军还未抵达方城时，就得知楚国大军已经列好阵等候决战了。项燕知道王翦不同于年少轻敌的李信，所以不敢掉以轻心，50万大军全副武装严阵以待，只等与秦军在正面战场上一决死战，他没有料到王翦是兵分两路早有安排。
到达方城（故地在今河南方城）之后，王翦下令全军要加强防御工事，不得出去应战。这下，方城出现了前所未有的奇观：50万楚军不分昼夜在秦军营前挑衅大骂，40万秦军却丝毫不为所动，整天在堡垒里饱食嬉戏。王翦整天也只是和下属下棋、喝酒、聊天打发时间。一连几个月下来，秦军士卒饱食终日，实在无聊，就玩起摔跤、掷石子的游戏了。王翦知道后，不仅不生气，反而说：“士气可用了。”这时，蒙武20万大军已经抵达安阳，即将向新郢出发，王翦得到消息后，才告诉众将：“此次我不应战，是为了让蒙武乘虚攻入楚东，楚人必然以为我军主力在楚东，就会引兵向东攻击蒙武，这时就是我军出击的好机会。”
果然，没过多久，楚军就收拾行装准备撤退。秦军将领都纷纷来请王翦下令出战，但王翦却坚决反对。当夜，楚军开始徐徐向安阳进发。王翦这时才命令大军从后面追击。与此同时，楚东的蒙武大军也从前面杀过来，与王翦大军前后夹击楚军。经过多日激战，楚军大败。三个月后，新郢城破，楚王负刍被生俘，楚国灭亡。
追剿项燕
新郢城破之后，楚将项燕保护楚国昌平君逃往淮南地区，在那里称王，准备反抗秦国。前223年，王翦与蒙武再次率领40万大军开往淮水，与项燕的20万残余楚军进行决战。王翦先派蒙武率领一部分军队在昌平左方十里强行渡河，吸引楚军注意。项燕果然中计，以为那里是秦军的主攻点，就立即率军抵抗蒙武大军。这时，王翦亲自率领秦军主力趁着夜色在石矶（故地在今安徽枞阳县石矶镇）悄悄渡河，打算攻城。正当项燕奋力抵抗蒙武军队的进攻时，身后的昌平城火光冲天，这时他才反应起来：“这是调虎离山！”于是立即回师救援，但是已经晚了，城上已经飘起了秦国的旌旗，昌平城已经沦陷了，昌平君也服毒自尽了。绝望的项燕将满腔悲愤化作长啸：“楚虽三户，亡秦必楚！”随后拔剑自刎。至此，楚国彻底灭亡。
