康熙铲除了鳌拜集团后，才得以实现真正意义上的亲政。此后，他采取了一系列发展生产和巩固统一的政策，揭开了清朝历史的新篇章。
康熙十二年（公元1673年），爆发了“三藩”武装叛乱。这对当时年仅20岁的康熙来说，确是一次严峻的考验。
“三藩”是指吴三桂、耿精忠、尚可喜三个武装割据集团。耿精忠的祖父耿仲明以及尚可喜，是早于吴三桂投降清军的明朝将领。吴三桂引清军入关后，他们三人都充当了清军镇压农民起义和抗明的急先锋。吴三桂以功封平西王，留镇云南；尚可喜封平南王，留镇广东；耿仲明及其子耿继茂死后，由孙耿精忠袭靖南王爵位，镇守福建。
“三藩”拥兵自重。其中耿、尚各有精兵十五佐领（十人的首领），绿旗兵各六七千；吴三桂的兵力，比他们两人的总兵力还要多。在“三藩”控制的地盘内，他们有权任命官吏，广罗党羽，私开关市，圈占民田，中央政府不得干预。吴三桂最为跋扈，他盘踞的云贵地区，实际上成了一个对抗中央的独立王国。“三藩”每年还向朝廷索取巨额军饷。据说当时“天下财富，半耗于三藩”。
“三藩”势力的膨胀，和清廷的中央集权政治产生尖锐的矛盾。
早在鳌拜专权时期，康熙就已经注意到了这个问题。
现在，他掌握了最高权力，更是把这种危及国家安定的割据势力视为心腹大患，必须彻底根除。他密切注视事态的发展，寻找解决问题的有利时机。
康熙十二年，一个撤藩的机会终于到来了。尚可喜因年老多病，奏请归养辽东。康熙抓住这一时机，立即批准他回辽东居住，拒绝了由他儿子尚之信袭爵并留镇广东的请求。
消息传开后，吴三桂和耿精忠虽不感到意外，心里到底有些不踏实，于是假意呈请撤藩，投石问路，想探明康熙的真实意图。他们还暗地里调兵遣将，做好武装叛乱的准备，一旦形势有变，便可传檄而动。
康熙收到吴三桂和耿精忠请求撤藩的奏章，朝廷上便议论开了。多数大臣担心会因此惹出大祸，主张采取怀柔政策，以德服人，不要引火上身。康熙指出：“吴三桂早存叛逆之心，如不采取断然措施，终会酿成大患，到了那时，就更难对付了。现在，形势已经十分明朗，撤藩，他要造反；不撤藩，他也要造反。既然如此，不若先发制人。”
康熙颁布诏书，批准了吴三桂、耿精忠同时撤藩的请求。
吴三桂接到撤藩的命令，大失所望，便在云南组织党羽，于十月十三日率先发动叛乱。他自称“天下都招讨兵马大元帅”，杀死了清朝派驻云南的巡抚以及其他重要官员。第二年二月，耿精忠在福州举兵响应。两年后，平南王尚可喜之子尚之信（后袭王爵）又造反了。那时，西北地区一些与吴三桂素有瓜葛的汉族将领，看到叛军声势浩大，也纷纷占据陕西、甘肃起兵反清。一时间，战火几乎燃遍了半个中国。
吴三桂叛乱的消息传到北京后，朝廷为之震动。一些胆小怕事的大臣，主张杀死那些怂恿皇帝撤藩的人，收回成命，让吴三桂感恩戴德，甘愿为朝廷所用。西藏的五世****，也向朝廷提出了“裂土罢兵”、承认既成事实的主张。在这种复杂的形势下，康熙镇定沉着，力排众议，决定武装讨伐。尽管在叛乱初期，吴三桂依仗雄厚的兵力，东进贵州、湖南，北攻四川、陕西，在军事上取得了暂时的优势，但是，康熙却以他卓越的军事指挥才能和政治运作艺术，分清主次，采取军事打击与政治瓦解相结合的方针，对吴三桂加以重兵。首先处死了住在北京的吴三桂儿子吴应熊（娶清朝公主，为额驸）、孙吴世霖，抄没了其北京的家产，表示对吴三桂的叛乱绝无妥协的余地。其次是发布诏书，分化瓦解参加吴三桂叛乱的汉族军阀。对耿精忠和尚之信，则下诏恢复藩王爵位，采取笼络政策。康熙还千方百计稳定西北局势，他先以优势兵力击败了陕西的******，接着又恢复他的官爵，授予他靖寇将军的荣誉头衔，让他的部队仍驻守在陕西汉中地区。尽管******是个叛附不定的人，但由于康熙政策灵活，处置得当，最后还是将他争取过来，从而消除了“三边动摇，势难猝定”的后顾之忧。
吴三桂攻取湖南后，几十万大军未能乘胜出击扩大战果，当清军侧击其东西两翼成功后，就开始对湖南发动猛攻，多次打败吴三桂的叛军，收复了大片失地。
通过上述一系列政治与军事攻势，到了第四年底，康熙扭转了战机，不仅稳定了西北局势，粉碎了吴三桂的湖南防线，而且争取了耿精忠、尚之信先后投降清朝。从此以后，吴三桂在军事上陷入了孤立的困境。
吴三桂为了稳定人心，鼓舞士气，于康熙十八年（公元1679年）三月二十日，冒着狂风暴雨，在湖南衡阳即皇帝位，国号周，改元昭武。接着，改衡州为“定天府”，修筑朝房100间，演出了一出“登基”闹剧。这个反复无常的明、清两代叛臣，心里并不舒坦。那时，衡州的门户永兴城还在清军手中，使他放心不下，寝食不安。他多次派兵攻打，总是大败而归。最后困守孤城，等待末日的来临。这年秋天，74岁的“大周皇帝”，在疾病和忧愤的交迫下死于衡州。
吴三桂死后，部将将他的孙子吴世（吴应熊庶子）从云南接到衡州继位，改元“洪化”，妄图苟延残喘。
吴世是个十多岁的孩子，不能定攻守之策，人心更加涣散。湖南立足不住，便退守贵阳，接着又逃往昆明。清军乘机大举反攻，收复了湖南全境。清军在广西、四川战场上也取得了决定性的胜利，失地多被收复。
康熙十九年，康熙令清军从湖南、广西、四川三路进攻云南；次年将昆明团团包围。吴世困在城内，走投无路，服毒自杀。
不久，昆明南门守将大开城门，投降了清军。清朝析吴三桂骨骸，传示天下，并将吴世首级悬于市。早在昆明光复之前，尚之信已被康熙赐死；耿精忠则在云南平定之后，遭凌迟殒命。至此，延续八年之久、波及十余省的“三藩之乱”遂告平定。
康熙撤销了藩兵的建制，福州、广州等重镇派八旗兵驻防，广西、云南等地派绿营兵镇守，藩镇制遂被彻底废除。
康熙平定“三藩之乱”，避免了国家的再次分裂和持久的混战，维护了国家的统一，促进了经济的发展，符合各族人民的利益。
