1942年5月4日至8日，美国和日本航空母舰编队在珊瑚海进行了一场海战，这是第一次有航空母舰参与的海战，是第一次双方舰队在视线距离外进行的海战，也是第一次双方战舰没向敌舰开火的海战。这次交锋对双方战力未造成太大影响，但为双方一个月后的中途岛海战提供了经验。
1942年初，日本认为，珍珠港事件后，美国经济转入战时还需要过程，到1943年夏季才能组织起像样反攻，日本有时间进一步推进战线，扩大防御圈。日本陆、海军认为澳大利亚将是美国借以反攻的最大据点。日本陆军无力登陆澳大利亚，但可以切断澳大利亚与珍珠港的联系。日军占领东南亚广大地区后，向西南太平洋推进，以控制该地区制海制空权，切断美国通往澳大利亚的海上交通线。
1942年2月初，日军占领澳大利亚东北的俾斯麦群岛的拉包尔基地，3月初占领新几内亚的莱城、萨拉莫阿。4月下旬，日本第5航空战队和第5巡洋舰队从印度洋归来，回到特鲁克，开始实施攻占所罗门群岛的图拉吉和新几内亚的莫尔比兹港的计划。
4月30日，日本第5航空战队、第5巡洋舰队和6艘驱逐舰作为机动部队从特鲁克出发南下，横于夏威夷和新几内亚群岛之间，伺机消灭盟军舰只。登陆掩护编队由“祥凤”号轻型航母、8艘巡洋舰、6艘驱逐舰组成。4月28日从拉包尔出发的先遣登陆部队在“祥凤”号的掩护下，于5月3日未遇抵抗占领了图拉吉。
1942年初，太平洋对盟军是一片黯淡的景象。但在1942年1月20日，日军伊-124号潜艇在达尔文港布雷时被击沉，随后美军用潜水作业船从伊-124号上捞出了密码本。之后几个月中，随着情报的积累，珍珠港的情报处逐渐破译了日军密码，并用分散情报绘制出日本联合舰队的进攻矛头。这为太平洋战争初期美国海军能够与日本联合舰队周旋，提供了最为重要的情报。
通过破译密码得知日军占领图拉吉后，将对莫尔比兹港实施登陆。美国太平洋舰队司令尼米兹上将决心阻止日军登陆莫尔比兹，但盟军集结兵力对付来敌并不容易。“萨拉托加”号被潜艇击伤，在西海岸修理，“企业”和“大黄蜂”号在袭击东京后的返航途中，可供使用的只有第8特混舰队的“列克星敦”号和第17特混舰队“约克敦”号两艘航母，另有8艘巡洋舰和13艘驱逐舰。尼米兹决定由弗莱彻海军少将统一指挥两支舰队，5月1日进驻珊瑚海。
第一场战斗在5月3日开始，弗莱彻接到日军正在图拉吉登陆的消息时，“约克敦”号仍然在巴特卡普角以西100多英里的海面上。他立即命令以每小时26海里的速度向北驶往所罗门群岛中部。5月4日拂晓，“约克敦”号到达瓜达卡纳尔岛西南约100英里的海面后，出动战斗机向图拉吉附近海面上的日军发动袭击，摧毁了日军水上飞机，随后舰队向西莫尔比兹港进发。尼米兹后来对图拉吉战斗重新作了评价：“从消耗的弹药和取得的战果来比，这场战斗肯定令人失望。”这一袭击也暴露了美军的实力，珊瑚海战役前，美国占有情报先机，袭击图拉吉后，双方的情报就拉平了。
5月4日，日军登陆部队主力从拉包尔乘14艘运兵船，在6艘驱逐舰和1艘巡洋舰的掩护下驶向莫尔比兹港。完成图拉吉登陆掩护的“祥凤”号轻型航母及掩护舰向西航行准备与登陆部队会合，同时机动部队第5航空战队进驻珊瑚海。而前来迎击的美军第17和第8特混舰队已先于日军机动部队进入珊瑚海。于是发生了海战史上有名的珊瑚海海战。
日本第4舰队司令井上成美海军中将派高木武雄海军中将率领“翔鹤”和“瑞鹤”号航母（舰载机共125架）及重巡洋舰3艘、驱逐舰6艘从特鲁克岛出发，原忠一海军少将率“祥凤”号轻型航母和重巡洋舰4艘、驱逐舰1艘从拉包尔起航，掩护登陆船队驶向目标。
美军截获日军行动情报后，尼米兹命令弗莱彻率第17特混舰队，包括“约克敦”和“列克星敦”号航母，舰载机140余架，巡洋舰5艘、驱逐舰9艘在珊瑚海阻击。
5月3日，日军占领图拉吉岛。次日上午，“约克敦”号航母舰载机袭击图拉吉岛外海日军舰队，击沉驱逐舰1艘和小型舰艇数艘。
5月6日，在密云掩护下，弗莱彻同格雷斯上将的重型巡洋舰和“列克星敦”号会合。珍珠港的最新情报表明，由两艘航母提供空中掩护，入侵莫尔斯比港的日军船队，将于第二天穿过卢伊西亚德群岛。于是弗莱彻向西直驶珊瑚海。弗莱彻并不知道，一架日本水上飞机已在下午发现了他们。得知两艘美军航母正前往莫尔斯比港，截击日军船队的消息后，在拉包尔的井上海军中将司令部里一片恐慌。司令部紧急命令运输船队停止前进。高木少将率领以“翔鹤”和“瑞鹤”号为主力的机动部队收到警报时，正在瓜达卡纳尔以南加油，等到准备好将距离缩小到可以发动空袭的时候，舰队碰到了云雾。
5月7日4时许，得知美军舰队基本方位后，日机动编队出动12架舰载机，分为6组，在180度至270度方位之间，250海里距离内搜索。5时45分，向南搜索的日机报告：发现美军航母、巡洋舰各1艘。6时至6时15分，“瑞鹤”号出动零式战斗机9架、轰炸机17架、鱼雷机11架，“翔鹤”号出动零式战斗机9架、轰炸机19架、鱼雷机13架。共78架日机，向所发现的目标飞去。但到达目标上空后，发现不是美军航母编队，而是6日下午与弗莱彻本队分手的“尼奥肖”号油船和“西姆斯”号驱逐舰，形状与航母和巡洋舰相似。日机群于附近海面搜索两小时，未找到其他目标。鱼雷机未进行攻击，于9时15分开始返航，而36架俯冲轰炸机则于9时26分至40分攻击最初发现的目标。“西姆斯”号被3颗250公斤的炸弹击中，有两颗在机舱爆炸，不到60秒钟就沉没了。“尼奥肖”号中7颗炸弹，载着大火在海上飘了几天后沉没。
这时弗莱彻的航母主力与油船分手后正在向西行驶，以期拦截日军登陆舰队，但美舰队犯了日军同样的错误：没有发现航母部队。黎明之后，“列克星敦”号的一架巡逻机发回报告说发现两艘航母和4艘重巡洋舰。弗莱彻以为是日军航母部队，决定以其全力实施攻击。
“列克星敦”号出动俯冲轰炸机28架、鱼雷机12架、战斗机10架，“约克敦”号出动俯冲轰炸机25架、鱼雷机10架、战斗机8架，共计93架舰载机飞向目标。飞到目标后，才发现是两艘轻巡洋舰和两艘炮艇，是日军登陆的掩护部队，由于密码错误，被夸大成一支突击部队。
93架美军战机和轰炸机轮番进攻，“祥凤”号中了13颗炸弹和7枚鱼雷后沉没，珊瑚海面上留下一团黑烟和一片扩散的油污。日本海军在这里丧失了第一艘大型舰只。
5月7日上午，美日双方舰队刚好处于相互攻击范围的边缘，但由于技术原因彼此没有发现，双方错过了先发治人时机。美军犯的错误很危险，因为出击的舰载机偏离方位达90度以上。日本联合舰队也犯了错误，因为至少知道美军主要目标的大致位置。日机下午14时起飞，18时（日落后两小时）才能返航，这在1942年并非易事。但原忠一中将还是派12架轰炸机和15架鱼雷机在14时15分离舰向预定目标飞去。黄昏时分，日军飞机从美军舰队上空飞过，但因天气原因没有发现目标。返航时才发现美军舰队，但战机已抛掉了炸弹，并受到美军战机拦截。
暮色中，几架迷失方向的日机飞行员看错目标，试图在“约克敦”号上降落。由于识别信号不对，被“约克敦”号高炮手发现，并将其中的一架击落，另外几架慌忙逃入黑夜中。弗莱切意识到，日军航母就在附近，而决定这场海战结果的航母间的决斗必定在第二天进行。
5月8日最后一个小时，珊瑚海两百海里内，4艘航母上完成着同样的准备工作。侦察机都提前出发了。8时15分，在最北边的美军侦察机发回报告：日军航母特遣舰队在“列克星敦”号东北约175英里的海面上以每小时25海里速度向南行驶。几分钟以后，美国航母的无线电台收到了日军发现美军的报告。随后“约克敦”号和“列克星敦”号出动15架战斗机、46架轰炸机和21架鱼雷机，扑向日军舰队。1小时45分钟以后，美军突击机队发现“翔鹤”号和“瑞鹤”号正向东南方向行驶，两艘航母之间相距8英里，各由两艘重型巡洋舰和驱逐舰护航。
美军战机在积云里组织进攻，“翔鹤”号趁机出动了更多战机，“瑞鹤”号躲进下着暴雨的海面。向日军航母发起首次进攻的美军飞行员，面对强敌乱了阵脚，鱼雷机和俯冲轰炸机被零式战机冲散，发射的鱼雷偏离目标很远，扔下的炸弹只有两颗击中“翔鹤”号，“翔鹤”号甲板上因燃油泄漏起火。10多分钟后，“列克星敦”号上的飞机赶来，但难于发现厚云层下面的敌舰。有15架美军轰炸机发现了目标，但只有6架野猫式战斗机保护，被零式战斗机冲散，只投中一枚炸弹。进攻再次失败。
“列克星敦”号的雷达发现远在70多英里外的日机后，立即出动战机拦截。日军69架舰载机在被拦截之前就已分成了3个攻击队，鱼雷机队首先飞临“约克敦”号。由于该舰灵活规避，日机的攻击未见效。但在环形警戒序列中，美军两艘航母都在自行规避，结果使两舰之间的距离迅速拉大，警戒舰也随之一分为二，从而削弱了对空防御，给日机以可乘之隙。
日机对“约克敦”号左舷发射了8枚鱼雷，均被避开。随后轰炸机队开始对“约克敦”号俯冲投弹。一颗800磅炸弹击中了舰桥附近的飞行甲板。
鱼雷机队攻击“列克星敦”号时，运用了夹击战术，从舰首的两舷、15-70米高度、1000-1500米距离发射鱼雷。“列克星敦”号吨位大，转弯不灵活，被两枚鱼雷击中左舷，锅炉舱有3处进水。“列克星敦”号拼命规避鱼雷时，日军轰炸机队又开始攻击，“列克星敦”号被两颗炸弹命中。这场遭遇战只持续了13分钟。
“列克星敦”号被鱼雷和炸弹击中后，出现了7度横倾，但调整燃油后，恢复了平衡，继续接纳返航飞机着舰，并为战斗机加油，加强制空。但由于燃油泄漏，舰内发生爆炸，引起大火，火势迅速蔓延而无法控制。下午15时，舰长下令全体舰员离舰。17时许，“费尔普斯”号驱逐舰奉命对其发射5枚鱼雷，“列克星敦”号于17时56分沉没，降落到该舰的36架飞机也随之沉入大海。“约克敦”号虽然有轰炸机和鱼雷机27架、战斗机12架，但已入夜，弗莱切遂命撤离战场。
珊瑚海海战对美国、对太平洋战局、对世界海战史都具有深远的意义。尽管参加此次海战的军舰不算多，交战规模不算大，激烈程度也不算高，但珊瑚海海战是首次航母之间的战斗。以往的海战，都是双方军舰在较近距离用舰炮相互攻击。珊瑚海海战则不同，双方的军舰没有开炮或者发射鱼雷，也没有进入对方的视线之内，而是在上百海里以外，出动舰载机交锋。这样的交战，在世界海战史上尚属首次。这是航空技术与兵器发展的结果。
从战术得失看，美军被击沉大型航母“列克星敦”号、一艘油轮和一艘驱逐舰，损失66架飞机，死亡543人，“约克敦”号航母受伤；日军损失一艘轻型航母、77架飞机，死亡1074人，一艘航母受伤。
虽然日军损失的飞机和伤亡的人数多于美国，但他们以损失12000吨“祥凤”号和在图拉吉岛外围被击沉几艘小舰的较小代价，换取了击沉“尼奥肖”号、“西姆斯”号和33000吨大型航母“列克星敦”号的胜利。
然而，从战略角度看，美国赢了。正如尼米兹所说，这是“一个具有决定性深远意义的胜利”。珊瑚海海战挫败了日军南下控制珊瑚海和澳大利亚海上通道的战略计划；被击伤的“翔鹤”号航母需要修理，损伤惨重的“瑞鹤”号航母要重建，削弱了日军在后来不久的中途岛海战中的实力；也让日本海军不可战胜的神话第一次遭到破灭。
尼米兹曾打算让弗莱彻舰队留在珊瑚海，因为哈尔西正在迅速赶往珊瑚海，可以把“约克敦”号并入第6特混舰队。但他最终放弃了这一想法。他把目光投向了即将展开的中太平洋遭遇战。他命令“约克敦”号必须尽快修缮，以便以较完整的阵容投入新的决战；同时，命令潜艇部队对受伤返航的日军航母发动袭击；又向普吉特海峡海军船厂发报，敦促加速修复“萨拉托加”号，以备急需。
5月10日，日军采取了军事示威行动，占领了大洋岛和瑙鲁岛，意在挽回珊瑚海战中所丢的面子。尼米兹将计就计，电令哈尔西赶赴东所罗门群岛500海里内的海域。让“大黄蜂”和“企业”号航母及第16特混舰队摆开阵势，意在迷惑日军，让其相信太平洋舰队的所有航母都已抵达南太平洋，从而牵制日军北上进攻的兵力。此招果然奏效，日军慌忙撤出所占岛屿，在南太平洋海域排兵布阵。至此，珊瑚海海战烟云消散，日美双方在表面平静中酝酿新的攻势。
