第2章 传出神经药理
【本章要点】
初级药剂员理解拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药的概念和分类。传出神经的递质的种类、受体的概念、种类及分布；拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药的药名。重点掌握受体激动后的效应。拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药的应用。
中级药剂员理解传出神经递质的合成、贮存、释放和消除。掌握传出神经的分类、递质的种类、受体的概念、种类、分布。拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药的概念和分类，药名；重点掌握受体激动后的效应。拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药的作用和应用。
高级药剂员掌握传出神经的分类、递质的种类、受体的概念、种类、分布。拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药的概念和分类，药名、用法。传出神经递质的合成、贮存、释放和消除。重点掌握受体激动后的效应。拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药的作用、应用、不良反应和用法。
药剂技师掌握传出神经的分类、递质的种类、受体的概念、种类、分布。拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药的概念和分类，药名、用法和药物的剂量。重点掌握传出神经递质的合成、贮存、释放和消除，受体激动后的效应。拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药的作用、应用、不良反应和用法。
2.1传出神经药理概论
2.1.1传出神经的分类与神经递质
一、传出神经的分类
传出神经系统包括植物神经系统和运动神经系统。植物神经包括交感神经和副交感神经。交感神经与副交感神经对同一器官的作用基本相反，其功能不受主观意识支配。运动神经自中枢发出后，直接到达骨骼肌，支配骨骼肌运动，功能受人的主观意识支配。
二、神经递质和传出神经
神经递质是指能够传递神经信息的化学物质。传出神经的递质主要有乙酰胆碱和去甲肾上腺素。传出神经按所释放递质分为两种神经，胆碱能神经和去甲肾上腺能神经。
2.1.2传出神经递质的生物合成、贮存、释放和消除
（1）乙酰胆碱（Ach）乙酰胆碱在胆碱能神经末梢形成，经胆碱酯酶水解，生成乙酸和胆碱。
（2）去甲肾上腺素（NA）去甲肾上腺素在去甲肾上腺能神经的细胞浆中合成，原料来自血液的酪氨酸，经过一系列酶促反应生成NA。NA在神经末梢的消除有两个途径：一条是通过突触前膜和囊泡对递质的主动再摄取，称为摄取-1或神经摄取。另一条是被非神经组织如心肌、平滑肌、血管等摄取，称为摄取-2或非神经摄取。未被摄取到组织中的NA迅速被组织细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）所破坏。
2.1.3传出神经的受体的类型、分布与效应
传出神经的受体主要包括胆碱受体和去甲肾上腺素受体（简称肾上腺素受体），在体内分布较广，当神经递质与相应的受体结合后，可产生效应。
（1）乙酰胆碱受体分为毒蕈碱型受体和烟碱型受体。
①毒蕈碱型胆碱受体（M-受体）：能选择性与以毒蕈碱为代表的拟胆碱药结合，兴奋后表现为中枢兴奋、胃液分泌增加、心脏抑制、瞳孔缩小、平滑肌、血管扩张、腺体分泌增加。
②烟碱型胆碱受体（N-受体）：分为N1-受体和N2-受体，N1-受体位于植物神经节细胞膜和肾上腺髓质效应器细胞膜；N2-受体位于骨骼肌细胞膜上，N-受体兴奋所呈现的作用称为N样作用，表现为植物神经节兴奋，肾上腺髓质分泌、骨骼肌收缩等。
（2）肾上腺素受体
①a-肾上腺素受体（a-受体）：又分为a1-受体和a2-受体。a1-受体在突触后膜上，主要位于皮肤黏膜血管、内脏血管、括约肌、瞳孔开大肌及腺体等处。兴奋时表现为血管收缩、瞳孔扩大、括约肌收缩、汗腺分泌等。a2-受体位于突触前膜上，激动时可反馈地抑制去甲肾上腺素自末梢的释放。
②b-肾上腺素受体（b-受体）：又分为b1-受体和b2-受体。b1-受体主要存在于心脏；b2-受体分布比较广泛，如血管平滑肌（骨骼肌和冠状血管）、支气管、胆囊、胃肠、膀胱平滑肌等。受体兴奋时表现为心脏兴奋、支气管与血管扩张、脂肪和糖原分解、血糖升高等。
2.2拟胆碱药
拟胆碱药是一类作用与乙酰胆碱相似的药物。按作用机理可分为两大类：M-胆碱受体兴奋药和胆碱酯酶抑制药。
2.2.1M-胆碱受体兴奋药
毛果芸香碱
【药理作用】直接兴奋M受体，对眼和腺体作用最明显。具有缩瞳、降低眼内压和调节痉挛的作用。也能使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最明显。
【临床应用】
（1）青光眼毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好。
（2）虹膜炎与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连。
（3）解救M胆碱受体阻断药中毒如阿托品等中毒的解救。
【不良反应】局部应用副作用小，药物吸收后的不良反应主要由M样作用所致，表现为流涎、流涕、多汗、呼吸道分泌物增加，恶心、呕吐、腹痛、腹泻，胸闷、气短、支气管痉挛和呼吸困难。可用阿托品治疗。
【用法】硝酸毛果芸香碱滴眼液：0.5%～2%，闭角型青光眼急性期每半小时滴眼一次，缓解后每2h滴1次或3～4次/d；开角型青光眼2～6次/d。眼膏：1%～2%，3次/d或每晚1次。
2.2.2胆碱酯酶抑制药
一、可逆性胆碱酯酶抑制药
新斯的明
【药理作用】为人工合成药，能可逆性抑制胆碱酯酶，具有如下特点：
（1）对胃肠和膀胱平滑肌的作用较强，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。
（2）对骨骼肌的兴奋作用特别强。因为：①抑制胆碱酯酶，增强乙酰胆碱的作用；②直接兴奋骨骼肌运动终板上的N1受体；③促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。
【临床应用】
（1）重症肌无力。
（2）手术后腹气胀和尿潴留本品能兴奋胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。
（3）阵发性室上性心动过速可通过拟胆碱作用使心率减慢。
（4）解救非除极化型肌松药中毒如筒箭毒碱过量中毒的解救。
【不良反应和禁忌症】副作用较小。过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动和肌无力加重等。禁用于机械性肠梗阻、尿路阻塞和支气管哮喘患者。
【用法】溴化新斯的明片（15mg）：15mg/次，3次/d。甲基硫酸新斯的明注射液：0.5～1mg/次，肌肉注射或皮下注射。
毒扁豆碱
【药理作用与临床应用】
（1）治疗青光眼局部给药时其作用与毛果芸香碱相似，但作用较强而持久。滴眼用于青光眼，作用快。
（2）中枢抑制药催醒用于苯二氮类、吩噻嗪类和三环化合物类药物中毒的催醒。
（3）用于阿托品等抗胆碱药的中毒解救。
【不良反应】滴眼后可致睫状肌收缩而引起调节痉挛，并可出现头疼，故滴眼时应压迫内眦，减少药物吸收。
【用法】滴眼液：0.25%，2～3次/d，或1次/2h。
二、难逆性胆碱酯酶抑制药--有机磷酸酯类
有机磷酸酯类药物能持久地抑制胆碱酯酶的活性，对人体的毒性很大，主要用于农业杀虫剂和军用毒剂，在使用过程中如果防护不好，可使人体中毒。
【中毒机制】有机磷酸酯类能与胆碱酯酶牢固结合形成不易解离的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的作用，导致乙酰胆碱堆积而产生M样症状、N样症状和中枢神经系统症状。
【中毒表现】
（1）M样症状瞳孔缩小、视力模糊、流涎、出汗、支气管痉挛、呼吸困难、恶心呕吐、腹痛腹泻、大小便失禁、心率减慢、血压下降。
（2）N样症状肌肉震颤、抽搐、心动过速、血压升高。
（3）中枢神经系统症状不安、失眠、谵妄、昏过、呼吸抑制、循环衰竭。
【中毒解救】
（1）清除毒物，皮肤黏膜中毒者应立即用肥皂水或2%碳酸氢钠溶液冲洗。口服中毒用2%碳酸氢钠反复洗胃。敌百虫不能用碱性溶液洗胃，因在碱性环境中敌百虫可变成毒性更强的敌敌畏。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，因可氧化成对氧磷而增加毒性。
（2）对症治疗，缓解临床症状。阿托品能对抗有机磷酸酯类中毒引起的M样症状，但要及早、足量、反复使用，至出现“阿托品化”：瞳孔扩大、颜面潮红、腺体分泌减少、口干、轻度烦躁不安、肺部湿罗音显着减少或消失。阿托品可部分缓解中毒的中枢神经症状，但对肌颤无作用，不能使被抑制的胆碱酯酶复活，故中、重度中毒必须合用胆碱酯酶复活药。
（3）及时足量地应用胆碱酯酶复活药碘解磷定、氯磷定。
碘解磷定
【药理作用】解磷定进入体内后，能与磷酰化胆碱酯酶结合，形成磷酰化胆碱酯酶和解磷定的复合物，并进一步裂解为磷酰化解磷定，使胆碱酯酶游离而恢复其活性。此外，碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制胆碱酯酶活性。
【临床应用】本品主要用于中度和重度有机磷酸酯类急性中毒的解救。对骨骼肌的作用最为明显，能迅速制止肌束颤动，对M样症状的恢复较差，对中枢症状基本无效。由于碘解磷定也不能直接对抗体内积聚的乙酰胆碱的作用，故应与阿托品合用。
碘解磷定对内吸磷、对硫磷、马拉硫磷等疗效较好，对敌百虫、敌敌畏等疗效较差，而对乐果中毒则几乎无效，故抢救乐果中毒应以阿托品为主。
【不良反应】静脉注射速度过快可引起头晕、头痛、恶心、呕吐、乏力、视力模糊、心动过速等。由于碘的刺激性，有时可致腮腺肿大和咽痛。当剂量过大时，本品也可抑制胆碱酯酶，引起神经肌肉传导阻滞而加重中毒。
【用法】注射剂：0.4～1g/次，缓慢静脉注射。重度中毒：1.0～1.2g/次溶于生理盐水10～20ml中缓慢静脉注射，需重复给药。
氯解磷定（氯磷定）
其作用和用途与碘解磷定相似，但不良反应较轻，溶解度大，水溶液较稳定，可进行肌内注射或静脉给药，应用方便，且价格低廉。因此，已成为胆碱酯酶复活药中的首选药物。本品不良反应较少，偶见头晕、恶心、呕吐、视物模糊，用量过大或注射过快可致呼吸抑制。
【用法】注射剂0.25～0.5g/次，肌肉注射。0.5～0.75g/次，用生理盐水稀释后静滴。
2.3抗胆碱药
抗胆碱药又称为胆碱受体阻断药，是一类能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用的药物。按其对M和N受体选择性的不同，可分为M-胆碱受体阻断药和N-胆碱受体阻断药。
2.3.1M-受体阻断药
阿托品
【作用机制】阻断M-受体。
【药理作用】
（1）抑制腺体分泌唾液腺和汗腺最敏感，在用0.5mg阿托品时，就显着受抑制，引起口干和皮肤干燥，同时泪腺和呼吸道分泌也大为减少。较大剂量可减少胃液分泌。
（2）解除平滑肌痉挛阿托品能松弛多种内脏平滑肌，特别对过度活动或痉挛的内脏平滑肌，松弛作用更为明显。
（3）扩瞳、升高眼内压、调节麻痹这些作用在局部滴眼和全身给药时都会出现。
（4）解除迷走神经对心脏的抑制作用使心率加快，扩张血管，改善微循环。
（5）兴奋中枢较大剂量（1～2mg）可轻度兴奋延髓和大脑。
【临床应用】
（1）全身麻醉前给药、流涎、盗汗。
（2）缓解各种内脏绞痛，对胆、肾绞痛需合用镇痛药。治疗遗尿症。
（3）检查眼底、验光配镜、治疗虹膜睫状体炎。
（4）治疗过缓型心律失常较大剂量（1～2mg）可阻断窦房结起搏点的M-受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加速。
