为了加强科学研究工作的领导，1980年，科学院党组考虑增补科学家担任副院长。当时五位科学家副院长中，童第周已经过世，严济慈、周培源、华罗庚已是古稀老人了，难以承担繁重的工作。院长方毅由于中央工作繁忙，又兼国家科委主任，无力兼顾科学院的工作，请求辞去院长职务。
最后经中央同意，除物理学家钱三强继续留任副院长外，另外增补化学家卢嘉锡、金属学家李熏、材料学家严东生、生理学家冯德培、气象学家叶笃正为副院长，然后从中酝酿出院长人选。
1980年底的一天中午，吃过饭，卢嘉锡正在物构所办公室修改一篇论文。一阵清脆的电话铃声，打破了午后的沉寂。卢嘉锡放下手中厚厚一摞文稿，拿起听筒。
电话是中科院副秘书长、化学部专职副主任、院党组成员李苏打来的：
“卢先生，上午党组开会，决定调你到院部工作，先让你担任化学部代主任，因为学部主任要经大会选举产生。党组希望你尽快来院部上班。”
“好吧，我先把这边的工作交代和安排一下就去。”尽管电话有些突然，卢嘉锡还是很快答应了。
两个人又谈了一些有关情况后，李苏忽然有些神秘地说：
“院里正准备召开学部大会。不过，大会之后，你不是拿掉一个‘代’字，而是全部拿掉。”
“为什么？”
“到时候你就知道了。”
放下听筒，卢嘉锡看着沉默的电话机笑了一下，他可没有时间去猜李苏留下的这个谜语。要他离开工作了21年的物质结构研究所，他一下子觉得有很多事还没有来得及做完，还有很多事牵挂着他的心，使他无法轻松离去。
站在这片自己亲自开拓出来的坚实的土地上，看着20年前栽种的小树苗已长成了参天大树，卢嘉锡心中感到温暖和欣慰。他想：一个人活着就要付出，就要奋斗，不必去计较生活的回报，不必去计较流过的汗水，只要能活得充实、坦荡，那就是一种成功。
1981年2月13日，卢嘉锡乘飞机从福州来到首都北京。一下飞机，他就惊讶地发现，此行与往常大有不同。因为中科学院下属单位多，来京办事的各单位领导干部，除开会外，一般不安排接送，都是自己乘车到院部招待所，自己安排食宿。可是，这次当卢嘉锡一走进机场大厅，院办公厅副主任戴以夫和化学部干部陈爱如已满面笑容地迎上前来，并且一直把他送到友谊宾馆。卢嘉锡心中暗暗奇怪，不过，他什么也没问，只简单说了说工作交接的事。
1981年5月，第四届学部委员大会在北京京西宾馆召开。这是经过十年动乱、距上次大会已隔21年之后召开的非同寻常的一次学部大会。
5月19日，在主席团首次会议上，卢嘉锡从没有想到他能被推选为中国科学院院长。又增选了几位科学家副院长，各学部也产生了新的领导机构。旨在加强学术领导的新一届中国科学院领导班子建立起来了。
这次学部大会开得非常隆重。邓小平、彭真、邓颖超等领导同志出席了开幕式。5月20日，中央书记又邀请学部委员在中南海怀仁堂座谈，胡耀邦、万里、方毅、谷牧、宋任穷、姚依林、彭冲等参加了这次座谈。这么多国家领导人出席会见全体学部委员，这在历史上是空前的。刚刚被推举为院长的卢嘉锡心情激动。他暗下决心，一定要兢兢业业，勉力而为，和大家一道把中科院的工作推上一个新的高度。
学部大会结束后，卢嘉锡当选院长的消息也随之传遍海内外。各国新闻媒介做了突出报道，贺电雪片般飞来。
卢嘉锡已年近花甲，他没有太多的幻想，也没有不切实际的奢望，他只想像几十年走过的道路一样，继续踏踏实实地走下去，付出一腔心血，浇铸一个希望，那就是让科学真正为我们国家的强盛作出贡献。
卢嘉锡认为要想把科学院的工作做好，就必须依靠院其他领导、院机关及下属各级领导干部，把大家的积极性全部发挥出来。他和副院长们以抓学术领导为主，依靠各学部加强学术领导工作。日常业务行政管理工作主要依靠秘书长、副秘书长组织机关各部门分工进行。
科研工作全面恢复以后，如何更好地为国民经济和国防建设服务，成为卢嘉锡院长面对的一个重要问题。国民经济调整时期，各方面提出的科研课题很少；承担农村和小企业的科研任务，连推广生产费用也要科研单位负担，科学院也不堪重负。
党的十二大不久，中央就技术在“四化”建设中的关键地位、战略作用，以及全国科技工作发展方针和组织领导等问题作出了一系列重要决策，其核心就是科学技术是第一生产力，经济建设必须依靠科学技术，科学技术工作要面向经济建设。
卢嘉锡院长认为，社会主义现代化的进展，对科学技术的要求是多方面的、多层次的。科学院作为国家的综合研究中心。必须既考虑到国家当前的需要，尽最大努力解决国家建设近中期迫切需要解决的科学技术问题，又要考虑到国家长远的需要，安排好远期的科研规划和课题，对各类研究工作要有纵深部署。他主张，科技面向经济建设应不拘一格，从实际出发，多类型、多方式、多途径地开展，从事基础研究的也要在头脑里有为经济建设服务这根弦。
1981年11月12日，中国科学院主席团第二次会议决定成立科学基金委员会，卢嘉锡被推选为首届主任，严东生、谢希德任副主任，委员均聘请学部委员担任。
科学基金的建立和实施，受到了科学界的广泛欢迎和申请单位的普遍重视，有力地推动了我国科学事业的发展。
卢嘉锡担任中科院院长后，工作异常繁重，他没有时间考虑自己的身体，更没有时间关心家人的生活。
就在他出任院长后不久，夫人吴逊玉的健康状况急剧恶化。多年来，吴逊玉一直跟着他吃苦受累，操持全部家务，抚育7个孩子，一直不堪重负。但是她坚强、勇敢，从不抱怨，她支持丈夫的事业，钦佩丈夫的崇高追求。
然而，病魔是无情的。1981年底，吴逊玉开始经常出现癫痫性眩晕，背也驼了，视力也下降了，有时甚至精神恍惚，神志不清。经福州神经精神病院院长林永祥医生诊断，认为是患了脑瘤，但当时福州尚缺乏对此病症确诊和手术的条件。林医生建议尽快送往北京或上海的专门医院。
卢嘉锡从北京赶回福州家中，看到患难与共、相携相伴45载的爱妻病成这个样子，心情特别沉重，他紧握着她瘦弱的双手，看着她苍白、憔悴的面庞，一种强烈的愧疚和伤感涌上心头，不禁泪流满面。
小女儿紫莼安慰年迈的父亲：
“爸爸，您别太难过了，妈妈一定会好起来的！”
卢嘉锡看了看满脸愁容的小女儿，哽咽着说：
“我和你妈妈结婚后苦了几十年，现在日子好了，她的身体却病成这样……”他悲痛难言。
卢嘉锡一生重情重义，对祖国，对人民，对事业，对家庭，对好友，对亲人，他无不爱得热烈，爱得情真意切，难以割舍！为了挽救爱妻的生命，这位从不叫困难的共产党员，第一次向组织请求帮助。在党中央的直接关怀下，第二年春天，吴逊玉被送进上海华山医院，经确诊为脑膜瘤，需手术治疗。
此时，中科院正在北京友谊宾馆召开工作讨论会，讨论中科院的办院方针，卢嘉锡尽管十分关注这次讨论，可一想到夫人的手术吉凶未卜，他的心就怎么也安定不下来。会议开始后，他没有参加讨论，匆匆赶到上海。
卢嘉锡日夜守护在妻子身边，或许是真挚的爱感动了天地，手术获得了意外的成功，吴逊玉不仅挣脱了死神的纠缠，而且很快康复了。
卢嘉锡如释重负，在中科院工作讨论会结束那天赶回北京，主持了闭幕式。他又全身心地投人工作了。
