洪武五年（1372），屡败屡战的王保保又一次从两年前的惨败中振作起来，再次率领大军侵犯北方。朱元璋对这个王保保是又爱又恨，爱是因为王保保确实是个人才，北元全靠他一人之力才能苟延残喘至今；恨是因为朱元璋非常想招降王保保，曾经写了无数书信，希望王保保能归降，结果王保保都不回信，铁了心要和明朝斗到底。现在王保保再次骚扰明朝的边境，朱元璋决定再次派徐达北伐，打到王保保心服口服为止。结果刘基站出来了，劝朱元璋，说不要这么贸然行事，王保保这个人非常狡猾，不是那么好对付的。朱元璋心意已决，听不进刘基的劝说，兵分三路，第一路让徐达从雁门北伐，第二路让李文忠从应昌北伐，第三路让冯胜从甘肃北伐。
徐达属于中间一路，这次徐达挑选的先锋是蓝玉，蓝玉是常遇春的妻弟，以前一直在常遇春帐下，每次打仗都是英勇奋战，所向披靡，不过光彩都被常遇春盖住了，没什么名气。这次徐达让蓝玉当先锋官，在外人看来，应该是徐达和常遇春关系好，故意照顾他的妻弟的，因为王保保曾经被徐达打败过两次，两次都是全军覆没，这次自然也和上次一样，肯定又是大胜，所以让常遇春的妻弟当先锋，可以露露脸，立点功劳。面对猜疑，蓝玉没有什么表示，他会用自己的行动来证明自己的，在未来的十几年内，他建立的功绩丝毫不比常遇春差，他将会成为北元的噩梦。
三月，徐达率领的明军和元军遭遇，身为先锋的蓝玉一马当先，在野马川这个地方击败元军，之后又在土剌河这个地方击败元军。连续两次胜利，让徐达这个常胜将军也有点大意了，胜利面前，徐达做出了错误的判断，他认为元军已经不堪一击了，一见到明军就会崩溃。徐达决定直捣北元现在的国都和林，如果能攻下和林，将会重创北元，于是下令全军加速北进。明军朝着和林一路奔进，孤军深入，一直攻到岭北（今蒙古国境内），这时候意外出现了，忽然从四方冒出了无数的元军，而这些元军见了明军非但没有奔逃，反而像见了猎物一样蜂拥而上，见了明军就砍。这正是王保保等候多时的大军，他早已埋伏在这里等着徐达。明军身处大漠之中，突遭袭击，纵然徐达沉着指挥，还是遭遇了前所未有的大败，死了数万人，明军拼死抵抗，才得以撤退。
东路军的李文忠同样不太顺利，李文忠打仗的特点和常遇春一样，奔袭如风，善于快速克敌，这次为了能够快速行军，李文忠把所有的辎重都留下来，让明军每人只带二十天的干粮急行军。明军在急行军途中遭遇北元太师蛮子哈剌章的大军，双方展开激烈血战，宣宁侯曹良臣以及指挥使周显、常荣、张耀都战死了，李文忠自己的战马也被箭射中，只能短兵步战，部将李荣将战马给李文忠骑，自己又去夺了元军一匹马。李文忠重获战马后，率领明军殊死搏斗，终于大破敌军，不过这一战打得太惨烈，双方都死了万余人。
西路军的主将是征西将军冯胜，副将是陈德和傅友德，陈德还好，傅友德是刚刚平蜀回来的猛将，他在汤和连攻瞿塘峡不下的情况下，率兵从陕西入蜀，一路势如破竹，直接拿下成都，汤和才得以攻下重庆。朱元璋制《平蜀文》，盛赞傅友德，说平定四川，傅友德的功劳第一。
冯胜让傅友德当先锋，傅友德没让冯胜看走眼，继续发扬平蜀的精神，在其他两路北伐大军一个大败、一个不胜不败的情况下，创造了奇迹。先是率领骑兵在西凉大败元将失剌罕，接着在永昌大败北元太尉朵儿只巴，缴获马牛羊十几万头，然后射杀北元平章不花，又迫使元将卜颜帖木儿投降。
明军这次北伐，只有冯胜的西路军，在傅友德发疯一样的闪击中大获全胜，其他两路大军损失都非常大。朱元璋想起刘基战前说的话，非常悲痛，告诫自己的儿子晋王朱棡用兵应当谨慎，不能像这次一样，草率地孤军深入，导致数万将士战死沙场。经历这次北伐的惨败，朱元璋在之后的好几年都没有再大举北伐，但是招降王保保的心还是不死，派元朝降将李思齐去招降王保保，李思齐是王保保舅舅察罕帖木儿的战友，但是曾经和王保保互相攻打好多次。王保保见了李思齐，待之以礼，就是不投降明朝。李思齐见说服不了王保保，只好回去，在回去的路上，被王保保派来的骑士追上，骑士说既然来了就留下一样东西吧，李思齐说我远道而来没有带礼物，骑士说留下一条胳膊就行了，李思齐知道不能幸免，砍下自己一条胳膊送给了骑兵，李思齐回来没多久就因为受伤太重死了。王保保确实够狠、够奇。
王保保越是不投降，朱元璋越是器重他，为了拉拢王保保，朱元璋把王保保的妹妹（就是赵敏，明军攻下河南的时候，成为俘虏）嫁给自己儿子秦王朱樉。有一次朱元璋大会众将，问谁是天下奇男子，结果所有的人都说常遇春是，因为常遇春可以带领不到一万人，横行天下，无人能敌。朱元璋听了大笑，说常遇春虽然是人杰，但是终究为我所用，而王保保始终不肯臣服于我，他才是真正的奇男子。
洪武八年（1375），王保保病死于遥远的哈剌那海，这个屡败却屡战、无穷无尽地骚扰北方、让明军伤透脑筋的奇男子终于死了，他出生在元朝摇摇欲坠之时，明知道大厦将倾，却凭借一己之力让这个王朝又延续了几十年。
