机理的近代认识 颅高压、颅外伤、脑缺氧缺血、脑水肿等病变所致脑细胞损害，常引起脑代谢功能的障碍而发生一系列生物化学改变，包括脑脊液乳酸酸中毒、氧自由基、酶和神经肽的改变等，这些改变反过来又加重脑细胞的损害，使病情恶化，直接或间接地影响病人的预后，近二、三十年来脑损伤和脑水肿的诊治有了一定的进步，尤其是CT的问世起了很大的作用。但总的来说治疗方法没有大的突破，治疗效果还不够满意，这在一定程度上与对于这些生化改变缺乏足够的认识和有效的防治方法有关。近年来对于脑损伤后的生化改变进行了大量的实验和临床研究，对今后提高颅高压、脑外伤、脑缺氧缺血、脑水肿等的诊疗效果将起到重要作用。
人体创伤和施行手术后的体液和电解质等方面的改变属于正常反应，但颅高压、重大脑外伤术后、缺氧缺血性脑损伤、脑水肿等危重情况的改变有待进一步深入研究，为此本章拟重点概括介绍当前国内外对于危重病发病机理的现代认识状况，便于读者学习或复习这些新知识，将会有助于大家特别是临床医师在处理脑损伤时悟清思路，悟对方法，悟平心态，争取在诊疗工作上创新，取得突破性成功。
（第一节） 微循环障碍学说
从20世纪60年代初开始我国学者先是通过中毒型痢疾（毒痢）与暴发型流脑（暴脑）的研究，发现了微循环障碍的变化规律，以后又扩大观察了感染性休克、重症大叶肺炎及坏死性小肠炎等多种危重病，发现也有微循环障碍的变化规律。同时发现了调节微循环的生物胺类物质的变化规律。在此基础上对一系列危重病提出了急性微循环障碍的发病学说。以后又从中草药中发现了我国独特的具有改善微循环作用的新药山莨菪碱。在微循环障碍发病学说的指导下，采用改善微循环活性药物治疗，取得了疗法上突破性的进展，使多种危重病的病死率大幅度下降。
一、微循环的基本结构与功能
微循环是指微动脉与微静脉之间的血液循环。微循环的基本功能是向全身各组织细胞运送营养物质与氧气，然后排出代谢废物与二氧化碳。微循环是进行气体与物质交换的场所，它是保证体内组织器官正常生理功能的前提。任何组织器官发生微循环障碍，都会发生疾病，所以微循环障碍在发病学上有重要意义。
二、微循环的神经体液调节
微动脉是受植物神经支配的，但是微循环更主要是受体液介质的影响，一般说来，（一）全身性或远距离的体液介质是使微血管收缩，如肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，前列腺素A，血管紧张素；（二）局部产生或近距离的体液介质是使微血管扩张，它们有组织胺、缓激肽、胰舒血管素、乳酸、二氧化碳等酸性代谢产物；（三）5-羟色胺具有双相调节作用，即对过度收缩的血管可使其扩张；对过度扩张的血管可使其收缩。乙酰胆碱在生理情况下是使微血管扩张，病理情况下高浓度的乙酰胆碱也可使微血管收缩。
三、危重病微循环障碍的病理生理
（一）微循环神经体液调节的异常变化
通过测定中毒型痢疾及暴发型流脑患儿尿中儿茶酚胺、组织胺、5-羟吲哚乙酸（5-羟色胺的代谢产物）及血中5-羟色胺的变化，结果说明，在严重感染细菌毒素的作用下，机体产生应激反应，交感神经兴奋释放大量儿茶酚胺，组织胺，5-羟色胺的释放也相应增多（可能为代偿性）。随着病情加重，三者继续升高，随着病情好转，三者逐渐下降恢复到正常。如病情恶化，死亡病例儿茶酚胺持续在高水平，但组织胺与5-羟色胺下降到零，这是失代偿的表现。
对胆碱酯酶测定表明，极期胆碱酯酶降低，间接说明副交感神经被激动，乙酰胆碱分泌增多。
对暴发型流脑患儿的环核苷酸测定，结果表明在极期cAMP（环磷酸腺苷）较正常升高一倍；cGMP（环磷酸鸟苷）增高4倍。cAMP增高可作为交感神经被激动的指标；cGMP增高可作为副交感神经被激动的指标。结果提示暴发型流脑患儿极期交感与副交感神经均被激动，其中以副交感神经被激动更为明显。
Sutherland等于1957年首先发现cAMP，随后又发现了cGMP，先证实它们是存在于同一机体细胞膜调节细胞功能的重要介质。这是基础医学方面的重大发现，它关系到生理、生化、药理、病理和临床多种疾病，日益显示出重大作用，因而于1976年Sutherland获得了诺贝尔生理医学奖金。
cAMP与cGMP的发现充实了多年来比较抽象的受体学说，为血管平滑肌的调节机能丰富了具体内容，也可能为山莨菪碱等抗胆碱药的药理机制提供解释。
1.受体及其生理效应 受体是位于细胞膜上的特殊蛋白，一种受体只对一种特异的介质、激素或药物发挥作用。已知交感神经介质可兴奋α、β两种受体。α受体与各种兴奋现象有关，含儿茶酚胺（包括肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等）通过兴奋α受体而使血管痉挛收缩，β受体的生理效应应则使血管舒张、使心肌兴奋、心率加快，心肌收缩力加强，异丙基肾上腺素就是通过兴奋β受体而使血管舒张，使心肌收缩力加强。副交感神经也有两种受体，一种是位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体称毒覃型胆碱受体（M受体），另一种是位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的称烟碱型胆碱受体（N受体）。各种受体对心、血管平滑肌的生理效应见下表。
2.cAMP、cGMP的生成、分解与生理效应：ATP（三磷酸腺苷）受腺苷环化酶的作用在镁离子的影响下生成cAMP，cAMP受磷酸二酯酶的作用被分解为5’AMP而失去生理作用。资料表明，β受体就是腺苷环化酶。该酶座落在细胞膜上以脂蛋白形式构成细胞膜的成分之一。β兴奋剂及ACTH等能兴奋腺苷环化酶（即β受体），促使cAMP增加发挥β生理效应，使微血管舒张，心肌收缩力加强。β阻滞剂则阻滞腺苷环化酶，使cAMP生成下降，氨茶碱则能抑制磷酸二酯酶分解cAMP（图62）。cGMP的生成，是GTP（三磷酸鸟苷）受鸟苷环化酶的作用生成cGMP发挥生理效应。同样cGMP受磷酸二酯酶的分解变成5’AMP失去生理效应。a受体兴奋剂（如儿茶酚胺）能兴奋鸟苷环化酶导致cGMP增加，发挥a生理效应，使血管平滑肌收缩。乙酰胆碱也能兴奋鸟苷环化酶促使cGMP增加，发挥M生理效应，使血管平滑肌扩张（图62）
临床上通过甲皱与眼球结膜微循环观察，发现休克时皮肤、粘膜微血管痉挛，这是由于皮肤、粘膜血管平滑肌以α受体为主。应用山莨菪碱后微血管痉挛解除，这种解痉作用表明山莨菪碱具有阻塞α受体作用。国外已有大剂量阿托品能阻滞α受体的报道。给患儿及休克狗注入山莨菪碱后，血浆cGMP下降，这可能与山莨菪碱阻滞了M及α受体两者均有关系。一般认为，M受体兴奋引起微血管扩张，特别是在骨骼肌血管M受体为主的部位。休克时的微循环障碍是全身微血管舒、缩紊乱。山莨菪碱既能阻滞M受体，又能阻滞a受体，显示对全身血管阻力有一定的调节作用。动物实验结果表明其抗休克作用优于去甲肾上腺素、酚苄明、多巴胺及阿拉明。
（二）微血管舒缩紊乱的变化
1.微血管的舒缩紊乱 由于危重病致病因子的作用（细菌、毒素、创伤），机体产生应激反应，神经节前乙酰胆碱释放增加使交感与副交感神经被激动。激动交感神经儿茶酚胺释放增加，兴奋a受体促使微动脉与微静脉痉挛，微循环灌注量减少，组织缺血，缺氧。在缺氧刺激下血管壁肥大细胞代偿性释放组织胺增多，加上缺氧情况下产生乏氧代谢，引起代谢性酸中毒。组织胺与酸性物质促使微动脉扩张，但是微静脉对此不敏感仍维持痉挛。此时，前门已开后门仍未完全开放，血液可灌入，但不易流出，造成微循环内淤血、缺氧。激动副交感神经节后乙酰胆碱分泌增多，兴奋M受体（骨骼肌内血管以M受体为主），引起骨骼肌内微血管扩张，造成血液淤滞，这部分血液占心输量的30%，对难治性休克有重要意义。
2.动、静脉交通支开放 在应激状态或某些病理情况（如大失血等）下可以发生，其目的是使血液迅速流过以保证足够的回心血量，使心脏有足够血液充盈，保证充足的心输出量，起到暂时代偿作用。与此同时毛细血管中的血量减少，时间一长就要造成组织缺血、缺氧影响器官的正常生理功能。
3.血管通透性增高 在病理情况下，如炎症、休克、中毒、过敏、烧伤、辐射、缺氧均可发生血管通透性增高。危重病时急性微循环障碍，组织先是发生缺血性缺氧，以后发生淤血性缺氧。缺氧损伤血管壁使通透性增加，诱发组织水肿，如脑水肿、肺水肿等。
4.酸中毒 由于微循环障碍，组织缺氧，由有氧代谢转变为乏氧代谢，各种营养物质代谢不完善，产生酸性中间产物：糖乳酸，脂肪酮体，氨基酸肌酸、肌酐、尿酸等。这些酸性产物积聚，于是产生代谢性酸中毒。酸中毒与微循环障碍呈正相关。
5.DIC 由于微循环障碍，微循环内酸性缓慢流动的血液，促使血小板与红细胞聚集，然后血小板破坏，释放凝血活酶，使血液变得高度可凝，诱发血管内弥漫性凝血。微血管内广泛微血栓形成，使血流更不通畅，微循环障碍与DIC形成恶性循环。
6.脏器功能改变 微循环障碍使组织产生缺氧，酸中毒，水肿，DIC，代谢异常，能量耗竭，必然影响脏器功能。轻者功能异常，重者发生组织坏死，造成功能衰竭。我们观察到危重病最终会出现多脏器功能衰竭，多脏器功能衰竭多伴有微循环障碍。
微循环障碍的发病机制，见图63。
四、微循环障碍的临床分型
各个脏器的微循环障碍，可表现出临床的不同类型。
（一）脑微循环障碍型（简称脑型）
脑微循环障碍造成脑组织缺血、缺氧，患儿临床表现面色苍灰，嗜睡，昏迷，惊厥。微循环障碍进一步发展，引起血管损害，通透性增加，导致脑组织水肿，严重者颅压升高，可发生脑疝，引起中枢性呼吸衰竭。临床表现呼吸节律不整，双吸气，叹息样呼吸，瞳孔不等大，对光反应迟钝。
（二）皮肤内脏微循环障碍型（休克型）
由于突出表现皮肤、内脏、骨骼肌微循环障碍，大量血液瘀滞在外周，回心血量减少，有效循环量不足，产生血压下降。临床表现面色苍白，四肢发凉，皮肤发花，脉搏加快，尿量减少哦，血压下降等一系列休克症状。
（三）肺微循环障碍型（肺型）
又称呼吸窘迫综合征。急性肺微循环障碍的病理改变时肺组织淤血、水肿、肺泡萎缩及微血管内血栓形成。临床表现有面色暗红，呼吸窘迫，血气分析异常，严重者可因急性肺功能衰竭而死亡。
其他如重症肝炎可表现有肝微循环障碍，急性肾炎可表现有肾脏微循环障碍。
总之，微循环障碍时危重病共有的病理生理改变，多数是原发病的主要矛盾，如毒痢，暴脑，感染性休克，重症大叶肺炎，坏死性小肠炎等，也有的是原发病中的次要矛盾，如病毒性脑炎，病毒性肺炎等。
（第二节） 体液介质与免疫学说
一、体液介质学说
Fry认为危重病MSOF时由于严重感染或组织创伤刺激植物神经系统、内分泌系统和免疫系统，释放大量体液介质而产生的生物学综合现象。这些介质包括：交感性儿茶酚胺，副交感性乙酰胆碱，组织胺，5-羟色胺等。这些介质引起微血管舒缩紊乱。其他尚有白细胞介素-Ⅰ（ILⅠ），类花生四烯酸，鸦片样物质，神经肽，胰高血糖素，皮质类固醇，生长激素，甲状腺素，激肽，氧自由基等。这些介质综合作用的结果是组织缺血缺氧，产生无氧代谢。内脏受缺血缺氧损害产生心肌抑制因子（MDF），网状内皮抑制物质，溶酶体酶，肠因子等。上述体液因素在危重病不同阶段大致作用如下：①强烈的微血管收缩（儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、TXA2（血栓素A2）、MDF等作用）；②引起微血管扩张（组织胺、激肽、β内啡肽、PGE、PGI等作用）；③促进血小板聚集和微血栓形成（5-羟色胺、TXA2等作用）；④增加血管通透性（组织胺、缓激肽、PGS，乙酰胆碱等作用）；⑤直接损伤多脏器系统的细胞功能与代谢，最终导致多脏器功能衰竭。
二、免疫学说
Maier等认为危重病MSOF时强烈的刺激物使机体免疫功能失调。测定暴发型流脑患儿血清C3和总补体，证明其明显降低，治愈后一年复查仍低于正常儿童。同时测定患儿PHA与SDSK皮肤试验，反应低下，证明免疫功能异常与暴发型流脑发育有关。吞噬细胞系统功能低下，不利于机体清楚微生物，毒素和休克因子等有害物质。免疫系统的活力与补体作用有关，Fust等证明G-菌引起的休克之前1～2小时，补体效价已显着降低，提示补体激活发生在休克之前。补体还可激活激肽，后者可激活凝血因子Ⅶ和Ⅻ，诱发DIC。补体、激肽、凝血和纤溶四个系统之间非常密切，病理激活时可发生连锁影响，并释放许多活性物质。
（第三节） 细胞损害学说
细胞损伤在休克及其他危重病中的作用已收到重视。临床上许多难治的危重病可能是机体重要生命器官的组织细胞不可逆损害所致。细胞损害后释放的溶酶体酶、心肌抑制因子等毒性多肽和其他休克介质是休克恶化的主要原因。在失血性休克，细胞损伤继发于微循环障碍，组织灌注不足。感染性休克动因内毒素直接作用于细胞引起的原发性变化。
危重病早期即可引起细胞代谢障碍，随着病情的进展，可见血乳酸浓度、乳酸/丙酮酸比值和游离氨基酸水平进行性升高。组织耗氧量、PH和ATP含量不断降低。这些生物氧代谢紊乱，提示细胞损伤。
一、线粒体损伤
缺氧和/或内毒素的直接攻击可能是线粒体损伤的原因。危重病及休克状态下线粒体结构和功能变化及其机制研究吸引了许多学者的兴趣。线粒体是重要的细胞器官之一。光镜下线粒体外形多样，一般为粒状体或线状。电镜下线粒体的主要特征是双层膜。线粒体中分布着三羧循环酶系统和电子传递系统，是细胞氧化磷酸化反应生成ATP的场所。有“细胞动力工厂”之称。此外，线粒体还有更广泛的生物学作用。在某些情况下，线粒体有摄取、积聚二价阳离子如Ca2+、Mn2+、Se2+等作用，特别是参与调节胞浆游离Ca2+的浓度。从而控制胞浆内Ca2+依赖酶活性，并实现细胞的释放反应和信息传递。在休克等危重病，线粒体发生一系列的功能障碍，主要表现在休克等危重病对线粒体呼吸功能、ATP酶的活性和离子调节功能具有抑制效应。上述功能障碍最终导致ATP形成极度减少，细胞能量代谢衰竭。
