晚年的李斯为了保住自己的权位，充当了赵高篡改遗诏、废长子而立幼子的帮凶。然而最终，却又是赵高陷害李斯，不但使得他权位不保，而且亲手将他送上了黄泉路。
助纣为虐
前210年，秦始皇在沙丘暴亡。丞相李斯怕始皇的死讯会引发天下大乱，就临时决定秘不发丧，将尸体放在车中，每日照样派人奉送饮食，百官照样奏事。然而，这虽然掩人耳目，却也给赵高和胡亥阴谋篡位提供了时间。赵高正是利用这个时机，得以说服胡亥废兄立弟，接着游说李斯。李斯一开始直斥赵高所言乃“亡国之言”，斩钉截铁地说：“此非人臣所当议也！”但当赵高以权位相诱时，李斯动摇了，为了保住自己的相位、保住封地、保证自己的子孙后代还能继续享受“仓中鼠”的生活，他退却了，选择了明哲保身，最终成了赵高与胡亥阴谋篡位的帮凶。
前209年，胡亥篡位成功，继承了帝位，赵高升任郎中令，李斯也保住了相位，大秦帝国看起来又得以平静如初。然而，很快，在赵高的撺掇下，秦二世胡亥开始了比秦始皇更加残暴的统治。即位次年春，胡亥便仿效父亲，进行声势浩大的出巡，同时重新开始动工修建阿房宫，沉重的徭役赋税和残酷的苛政刑法使人民生活苦不堪言。更为恐怖的是，胡亥开始诛杀功臣和诸位公子公主，连坐众多大臣与宗室，使得朝廷百官与百姓无不人心惶惶，噤声自保。
为了保全自己的权位，李斯也顺着秦二世的心意，对其百般讨好。有一次胡亥问他：“韩非说古代的君王十分辛勤劳苦，难道君王治理天下就是为叫自己受苦受累吗？朕觉得这是君王无能。贤人治理天下，就是要天下适应自己，如果自己不满足，怎么治理天下？丞相有什么好办法，能叫朕既可以随心所欲，又可以永远统治天下？”李斯于是上书，提出一套“督责之术”。“督责之术”是指严刑酷法和君王的独断专行，其实，就是要君主通过实行“轻罪重罚”来威慑民众，通过独断专行来驾驭群臣。李斯认为：“贤明的君主若是实行‘督责之术’，则群臣莫不全心全意为君王服务，百姓也就不敢造反了，君王的地位才能牢靠，只有这样的君主才能随心所欲、为所欲为。若不行‘督责之术’，那就如尧、舜等一样，君主过的比百姓还辛劳，实在是受罪。”胡亥对李斯的建议非常满意，从此就变本加厉地实行“督责之术”，统治愈加残暴和胡作非为。
李斯中计
当全国的反秦起义已经风起云涌时，李斯再也坐不住了。此时陈胜、吴广在大泽乡揭竿而起，六国贵族也纷纷招兵买马，意图复辟。若是再由着昏庸的胡亥乱来，大秦的末日就不远了。李斯心急如焚，频频上书胡亥，但胡亥并不理睬。
此时胡亥身边的红人赵高为了攫取更多利益，一直想铲除李斯这个绊脚石。见到李斯苦恼于劝谏胡亥的事情，赵高假意鼓动他：“现在关东盗贼反叛日益嚣张，但皇上还是忙于修建阿房宫，整天声色犬马，我本来想劝谏，无奈位卑言微，还是丞相劝谏比较有分量。”
李斯苦笑：“我何尝不想劝谏，只是陛下现在常居深宫，我没有机会见啊。”
赵高连忙“真诚”地说：“只要丞相有心，我一定会留心，看皇上有空闲，一定禀报丞相。”李斯不知道赵高要陷害自己，还对他感激不尽。
不久，果然接到赵高的通知，说皇上有空闲，可以去奏事了。李斯急匆匆地赶过去，却看到胡亥正在歌舞狂欢，与众姬妾嬉戏，根本没有机会听自己奏事，只能悻悻而归。李斯根本没想到这是赵高“特意”为自己安排的，还傻傻地等待下次机会，结果一连几次都是这种情况。胡亥被惹烦了，破口大骂：“李斯这老贼，明摆着欺负朕，朕闲的时候不来，偏偏等朕宴饮正酣时就来扫朕的兴致，难道他是因为朕年轻，所以瞧不起朕吗？”赵高听见此话心中大喜，因为自己已经成功挑起胡亥对李斯的不满了，就顺势刺激胡亥：“丞相肯定是仗着自己参与了沙丘之谋，想要陛下分封他为王呢！还有一件事，臣不得不禀报陛下：丞相与那造反闹事的贼子陈胜等人本是同乡，现任三川郡守是丞相的长子李由，臣听说他曾经与陈胜有过书信往来，可见关系非比寻常，陈胜乱贼经过三川的时候，李由并未抵抗，才使事情越闹越大。”这番话无异于火上浇油，胡亥大怒，立即命人查办李斯父子。
此刻的李斯才恍然大悟，自己中了赵高的圈套。
李斯惨死
一瞬间，李斯从权高位重的丞相沦为被审查的“通贼”嫌疑犯，这对他的打击不可谓不大。为了挽救自己的生命，李斯急忙上书给秦二世，一面为自己申冤，一面揭露赵高的“邪佚之志，危反之行”。这封信并没有挽回胡亥对自己的信任。此时的胡亥完全被赵高迷惑，竟然将这封信拿给赵高看，赵高就反骂李斯这是巴不得赶紧整死自己，好篡权夺位。胡亥听信了这番话，更加反感李斯。过了几日，李斯再次联合丞相冯去疾、将军冯劫上书劝胡亥停建阿房宫，减少一些徭役。胡亥大怒，下诏责骂李斯等人：“阿房宫是先帝开创的事业，必须继续进行。朕刚刚继位两年，蜂盗并起，你们镇压不力，反而议论先帝所为，要停止先帝开创的事业，真是上无以报先帝，次不为朕尽忠，凭什么还霸住权位不放！”接着将李斯、冯去疾、冯劫等交付司法官审办。
冯去疾、冯劫难以忍受羞辱，不久就在狱中含恨自尽。李斯自以为还有机会亲自向胡亥解释，拒绝自杀。负责审问李斯的廷尉是赵高的亲信，他按照赵高的安排，对李斯严刑拷打，强迫他承认儿子李由通盗。年迈的李斯受不了酷刑，只能承认罪名。按照秦朝律法，惩办大臣，必须经过皇帝亲自派人复验才能定罪，李斯心里还期盼等皇上复验时能为自己翻案。没想到这个最后的希望还是被赵高摧毁了。赵高派心腹伪装成皇帝派来的使者去复验，一旦李斯翻供，就对他严刑拷打，直打到他不再翻供为止。这样三番五次下来，等到皇上真正的使者到的时候，李斯也不敢翻供，于是通盗罪成立。李斯被判腰斩弃市，夷灭三族。此时，李斯的长子李由已经被项梁起义军所杀，赵高欺骗二世说李由已经被就地正法。
小篆范本《仓颉篇》
战国时期，七国分立，文字异体。秦始皇帝既灭六国，采纳李斯的请求，“罢其不与秦文合者”。这时秦使用籀文已500多年，笔画繁复，实用中渐趋简化。李斯作《仓颉篇》，中车府令赵高作《爰历篇》，太史令胡毋敬作《博学篇》。“皆取史籀大篆，或颇省改”，从此定型为小篆。汉初，闾里书师合《仓颉》《爰历》《博学》3篇，断60字以为一章，凡55章，统称《仓颉篇》。《仓颉篇》流行直到东汉，后来被保存在《三仓》中，唐以后才完全亡佚。20世纪，各地考古发现许多汉简，时有《仓颉篇》。近200年来有七八个辑本，限于材料都不令人满意，有的把《三仓》及其注解都混入。
糊涂的胡亥得知李斯认罪，高兴地赞扬赵高：“假如不是爱卿，朕几乎要被丞相出卖了！”前208年七月，奔赴刑场的李斯悲愤交加，即将行刑之前，李斯回头悲痛地问小儿子：“我还想和你一起，牵着黄狗，再去蔡东门猎逐狡兔，还能办到吗？”说罢，父子相对痛哭。这一天，大秦赫赫有名的丞相李斯被处以五刑：墨刑——在脸上刺字，劓——割鼻子，斩趾——砍掉左右脚，宫——阉割，大辟——腰斩，最终腰斩于咸阳街市。全家老小三族全被处死。
李斯终其一生，都在实践自己的“仓鼠哲学”：不要做厕所里的老鼠过贫穷低贱的生活，而要做粮仓里的老鼠爬上权力的顶峰，占有无上的功名富贵。李斯辅佐秦始皇兼并六国、统一天下，开创统一的中央集权制度，废分封而立郡县，功劳显赫，曾经享受过滋润的“仓鼠生活”，风光一时。而当赋予他“仓鼠生活”的秦始皇一命呜呼后，李斯迷失了。为了保全自己的重爵厚禄，他向赵高妥协，向秦二世阿谀奉承。晚年的李斯已经完全不见当年的清醒豪迈，终究还是作茧自缚，无论他怎样使尽浑身解数来保全自己的功名利禄，但还是斗不过“指鹿为马”更为奸诈狡猾的赵高，最终连“厕中鼠”也做不了，落得悲惨下场。
历史总是在不断重演。当李斯怀着满腔冤屈走上刑场的时候，他大概会想起自己的同窗——韩非。当年李斯因为妒忌韩非才华出众会取代自己成为秦始皇的亲信，所以他就向秦始皇进谗言，硬生生逼死了韩非。赵高可能正是从这件事上，揪住了李斯贪图富贵功名的弱点，胁迫他一起篡权夺位。假如李斯没有妒杀韩非，而和他一起辅佐秦始皇治理大秦，假如他当时没有贪求一时私利，挺身而出阻止沙丘政变，那大秦的历史恐怕又是另一番景象了。然而历史终究没有假设，李斯之死标志着大秦气数将尽。临死前，李斯感叹：“今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以赵高为佐，吾必见寇至咸阳，麋鹿游于朝也。”
