李治的勤于政事并没有维持多少年，在他将武则天纳入宫中并加以宠信以后，李治逐渐受到武则天的控制，加上自己有了头晕病，整日头晕眼花，哪有工夫再管朝政？于是李治便逐渐昏庸起来。
武则天原是太宗的妃子，太宗死后，武则天随众嫔妃削发为尼，做太子时就对武则天深有好感的李治在一次进香时，二人相见，旧情复萌，于是让武则天蓄起头发，重新纳入宫中。此时后宫中，王皇后正与受到李治宠爱的萧淑妃明争暗斗，王皇后与武则天结成同盟，试图排挤萧淑妃。等到萧淑妃被李治日渐冷淡之后，李治宠爱的对象并不是王皇后，而是武则天，于是恼羞成怒的王皇后又把攻击矛头指向武则天。想做皇后的武则天是个非常有心计的女人，不然也不会在后来成为一代女皇，面对王皇后的排挤，武则天并不像萧淑妃那样与之争宠，因此反而是千方百计地讨好王皇后，准备趁王皇后放松警惕后再进攻，另一方面也是为了在众人面前落个贤淑的美名。果然，王皇后见武则天如此唯唯诺诺，也就不再排挤武则天，还与武则天结为姐妹，众人也认为武则天非常贤淑，并不会干出什么暗箭伤人的事情来。武则天的机会已经到来。
不久，武则天生了个女儿，王皇后不会生孩子却喜欢孩子，有时喜欢来逗着小女孩玩。武则天等王皇后走后，自己狠心地掐死亲生女儿，然后把她蒙在被子里。等李治来到，武则天装着看孩子，与李治共同发现了女儿的尸体，武则天号啕大哭，借此诬陷王皇后。这次事件坚定了李治废掉皇后的决心。
但是，李治提出王皇后不会生育，不能为皇家传宗接代，理应被废，武则天已生了儿子，立为皇后也无可非议。但此想法刚一提出，便遭到长孙无忌、褚遂良、韩援、来洛等元老重臣的激烈反对，而李义府、许敬宗、袁公瑜、崔义玄等奸佞小人却奏请李治废掉皇后王氏，立武则天为皇后。
李治能做皇帝，是长孙无忌、褚遂良等积极努力的结果，李治初做皇帝，在各方面也多依靠他们。但已近而立之年的李治，不想再完全被他们左右。废立皇后成为反映控制与反控制这一矛盾的焦点。李治要摆脱被元老派大臣所左右的处境，只能继续坚持自己的做法。公元654年，李治以王皇后和萧淑妃用毒药害人为名，正式宣布废掉她们，同时宣布立武则天为皇后。当上皇后的武则天憎恨反对她为皇后的长孙无忌等人，于是在李治面前大进谗言，使得贞观时代留下来的元老除李世绩外，大部分被罢免或疏远。而支持武则天做皇后的李义府、许敬宗等人成为新的统治集团。
李治非常宠爱武则天，经常将一些政事交给武则天代为处理，武则天生性聪慧，又有很好的文史修养，对朝政的处理往往使李治感到满意。到了公元660年，李治开始生病，头痛眩晕，两眼模糊，难以主持日常政务，干脆委托武则天上朝处理政务。此时的武则天，雄心渐起，当皇后地位巩固，并有自己的一批心腹之后，武则天便开始控制李治，李治的一举一动都受到她的监视。李治偶然发现被废的王氏和萧氏关在别院里，处境悲惨，遂萌发同情心，想把她们放出来。武则天知道后，立即叫人将二人残杀。李治这时方才后悔把武则天立为皇后，于是与上官仪商议，准备废掉武则天的皇后地位。结果得知消息的武则天来找李治质问，怕老婆的李治吓得把责任推给上官仪，上官仪与儿子成了替罪羊，被武则天下令杀害。从此，李治每次上朝，都由武则天垂帘听政，朝野内外都恭称“二圣”，而实权已转移到武则天手中。
李治此时也再无心管理朝政，见武则天如此喜欢政事，他干脆将大权都交给武则天，自己躲在后宫中不闻不问。
公元683年，长时间处于抑郁之中的李治，病情终于加重，不久便死去。享年56岁。
