拉斐尔出生在意大利山区的乌尔比诺小公国里，他的父亲乔万尼·桑蒂是乌尔比诺大公的御用画家，也是拉斐尔的启蒙教师。七岁时拉斐尔的母亲不幸逝世，四年后父亲又离开了他，公爵夫人收养了他并供他学艺。
16岁那年，拉斐尔离开家乡前往意大利翁布利亚地区的佩鲁吉亚城，师从于着名画家佩鲁基诺。
拉斐尔从老师那里不仅学到了色彩感觉与透视原理，还学到了他的宁静雅致的风格和人文主义思想。
有一天，佩鲁基诺对拉斐尔说：“我不想让这个小地方拖住你，你要到大师云集的佛罗伦萨去。你可以独立工作了。”
就这样，19岁的拉斐尔跨进了佛罗伦萨的艺术世界，很快就融入画家群里。佛罗伦萨浓厚的艺术创作氛围，给了拉斐尔从未有过的艺术教益。他急切地从大师们的作品中吸取营养，像一个小学生一样向达·芬奇和米开朗基罗求教，绘画技巧日益成熟。
21岁那年，拉斐尔完成了他的第一件作品《圣母的婚礼》。这幅画取材于《圣经》故事：
童贞女玛利亚美貌非凡，许多年轻人都来向她求婚。教堂主事告诉求婚者，谁拿的树枝能开出花来，玛利亚就嫁给谁。婚礼那天，唯有约瑟手中拿的树枝开出花来，玛利亚就嫁给了约瑟。
这幅画所反映的故事并不稀奇，但拉斐尔却使整个画面充满戏剧性。玛利亚按照神的意愿有了归属，这使求婚者们陷入痛苦和不安之中，有个青年竟绝望地折断了手中的树枝。另外，画中的男女形象都塑造得很俊美，人物的体态面貌，衣服的褶纹变化，都给人以秀逸柔美之感。拉斐尔对这幅画很满意，第一次在上面签上了自己的名字。
从此，聪明的拉斐尔着迷般地绘制出一幅又一幅的圣母像。他笔下的圣母秀美而纤巧，不同于米开朗基罗的圣母充满了阳刚气息，也不同于达·芬奇的圣母仿佛笼罩在一层烟雾里，与世人相隔万里。拉斐尔的圣母有时像是普通的农家美妇，有时像风韵不减的寒门荆钗，既有皇室的高贵气质，又有漂泊世外的恬淡清幽。这样的圣母凝结着人世间某种美好的理想，使得整个佛罗伦萨人的目光为之一亮。
拉斐尔画的圣母独特而逼真，于是有人就猜测说，这是因为圣母在拉斐尔的梦中显灵了。实际上，为了画好圣母，拉斐尔处处留心，一见到美丽的妇女，就赶紧画到速写本上。
有一次，拉斐尔正在花园中漫步，偶然间看到园丁的女儿正在鲜艳的花丛中剪枝。这个洋溢着青春活力的形象深深地打动了画家，他立即拿出速写本来，画下姑娘那优美的身影。后来，他根据这幅速写，创作出了《花园圣母》这幅名画。因为画中的圣母是以园丁的女儿为模特，所以它又被称为《美丽的女园丁》。
还有一次，拉斐尔在宴会上的来宾中见到一位和蔼可亲的少妇，她用动人的目光看了画家一眼，这一瞬间使画家感动异常。当时拉斐尔没有带速写本，便随手取来一块面包，迅速地将这难忘的一幕画在了面包上。回家后，这位偏头侧坐的美丽少妇变成了画里椅中深情回望的圣母，这就是《椅中圣母》的由来。
又有一次，拉斐尔在门口廊柱下看见了一个抱着小孩的年轻农妇，她正专注地看着自己的孩子。这动人的神情立即吸引住了拉斐尔，他长久地注视着。忽然，他抓起木炭，想把这个场景画下来，可是环顾四周，一张纸也找不到，只有一只朝天放着的空桶。拉斐尔没有多加考虑，急忙跑过去把桶翻了过来，在桶底上急速地画出刚才看到的景象。就是根据这幅速写，拉斐尔后来创作出了《圈椅中的圣母》。
圣母画的成功，为拉斐尔带来了巨大的声望。26岁那年，他被推荐给教皇朱诺二世。这位爱好艺术的教皇把意大利最优秀的画家、雕刻家、建筑家都请到罗马，来为他服务，当然也不会漏过拉斐尔。拉斐尔一到罗马，教皇就任命他为梵蒂冈宫的装饰负责人。不久，除了拉斐尔和米开朗基罗外，梵蒂冈的画家们都被教皇辞退了。教皇认为，罗马只要有这两位大师就足够了。教皇的器重，使拉斐尔获得了极高的权限，每到一处都会受到王者般的礼遇。与此同时，找到作画的人越来越多，订单像雪片般飞来，拉斐尔只有不分昼夜地工作，才能应付过来。
1520年4月1日，不堪重负的拉斐尔病倒了。医生为他诊断病情后，摇着头说：“亲爱的大师，您从年轻时候起就过着过于紧张的生活，现在受到报应了。人们都知道艺术家是一些什么都不在乎的人，他们不吝惜生命，而是让生命去燃烧。”一个星期过后，拉斐尔永远离开了人世，年仅37岁。
拉斐尔死后，被安葬在罗马圣贤祠里，他的墓碑上刻着这样的墓志铭：
这里安息着拉斐尔/他活着——大自然害怕被征服/而他死后/又担心自己死去/
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米开朗基罗的裁决
有一次，拉斐尔为富豪克吉画了几幅壁画，工作到一半时，拉斐尔突然说：“我的功夫花得太多了，我要求增加报酬。”
主管订货的人发怒了：“先生，这可是你自己定的价呀，而现在……”
拉斐尔高昂起头，不等对方说完就把他的话打断了：“请去找一个行家来吧，你会发现我的要求并不过分。”
主管订货的人无奈，就将米开朗基罗请来了。米开朗基罗来到后，只见他像往常一样，阴沉着脸，一言不发，久久地看着壁画。最后，他转向那个主管订货的人，指着画中一个女巫的头部，用平静而冷漠的声音说：“这一个头就值100元，而其余的并不比这个坏。”
按照米开朗基罗的裁决，拉斐尔得到了比自己的要求多得多的报酬。
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更胜一筹
有一天，米开朗基罗和拉斐尔聚在一块儿讨论作品，两个人各持己见，谁也不服谁。最后，拉斐尔提议，他俩各自画一幅画，拿出来让大家评判，看看到底谁高谁低。
约定的时间到了。这一天，佛罗伦萨市政广场上挤满了围观的人们，他们都想亲眼目睹这两位艺术巨匠的杰作。
拉斐尔首先把画上的挡布揭开。他画的是一个天真活泼的孩子顶着一筐葡萄，画上的葡萄非常逼真，竟引来了几只叽叽喳喳的小麻雀去啄。人们赞叹了一番，便催促米开朗基罗赶快把挡布取下来，让众人看看他的画。米开朗基罗却默默地站在自己的画后，一声不吭。
拉斐尔见状不免有些着急，就走上前去，动手去扯那块挡布。就在这时候，他如同遭受电击一般痉挛了一下，随即转身向观众宣布：“我输了。”
原来，那块挡布是米开朗基罗画的。
