秦王政又向谋士尉缭问计，尉缭建议道：“韩、赵、已披咱们兼并，燕王逃到辽东，已是穷途末路，目前，天已寒冷，不如移师南方，收复魏楚两国。”
秦王政听从尉缭的讣策，令王贵领10万大军挥师南下，进攻魏国，魏国抵抗不住，退守大梁，坚守不出，并向齐国求救。齐王坐壁上观，见死不救，被秦军引黄河之水，水淹破城，俘获魏王，至此魏国夭亡。
次年，秦王政准备进攻楚国，便召集各路将军运筹，先问大将李信：“攻打楚国需多少人马？”李信答道：“20万。”又问老将王翦，王翦回答说：“楚国是个大国，地广人多，依臣估计，非60万人马不可。”秦王政暗想：“王翦毕竟年纪大了，胆量小了，再加上他父子重兵在握，秦王心存疑忌，一所以就派李信、蒙恬率兵20万攻楚，王翦觉得秦王不信任自己，就要求告老还乡，秦王政顺水推舟答应了他的要求。
秦军进攻楚国，楚王得知，忙派大将项燕领兵20万御敌，他们熟悉地形，分兵七路，在秦军必经之路设下埋伏，秦军整日行军，疲惫不堪，再遭伏击，结果是损兵折将，无功而返，秦王这才明白王翦当初的意见有道理，将李信革职，亲请乇翦回朝，交给他60万人马再度攻楚。王翦的战术与李信不同，稳扎稳打，步步为营，缓缓推进到天中山，就在那里驻扎下来，任凭楚军怎样挑战，秦军就是闭营不出，只派部分人马运输粮草，就这样相持了一年多。项燕以为王翦年老胆小，只是来此驻防，也就松懈了防备，就在这时，养精蓄锐已久的秦国60万人马突然以排山倒海之势向楚军冲杀过来，缝军措手不及，防不牲防，晕头转向地抵抗一阵，就全线崩溃了。土翦率军乘胜追击，楚军风声鹤唳，溃不成军，伤广殆尽，秦军所向披靡，一直追到寿春，俘虏了楚王。王翦又造战船练水军，渡过长江，追歼楚军残部，楚国大将项燕一看大势已去，叹了口气，便拔出宝剑自刎了。王翦又令其子王贵挥师北上歼灭了燕、赵的残余势力，到此时山东六国，就剩下一个齐国了。
齐王建向来不敢得罪秦国，事不关己，远而避之，拒绝向各国派救兵，认为齐国离泰国遥远，就可自保了，当他看到其他无国皆被泰国兼并，茕茕孑立，形影相吊，齐王建这才着了慌，急忙派兵去边界布防，可为时已晚。
公元前221年，王贵率领10万大军以泰山压顶之势直扑齐国，这时的齐国已是势孤力单，无处讨救兵了，没有几天，秦军进了临淄，齐王建束手被擒，秦国用近攻远交、连横等策略分化瓦解了山东六国的联合，用10年时间各个击破灭了六国，统一了中原大地。
秦王政统一中国后，天下独尊，“王”的称号已不能显示出绝对权威，认为自己的功绩比古时的三皇五帝还大，因而决定采用皇帝这个称号，所以自称为始皇帝，并规定儿了、孙子继位为二世、三世……。代一代传下去。
为了加强中央集权统治，让他的社稷江山传千世万世，秦始皇建立了一整套封建专制制度：皇帝有至高无上的权利，实行中央集权统治及分封制；设立三公九卿的封建官吏群，辅佐皇帝治理国家，地方上实行郡县制，郡县的长官由皇帝直接任免。
他采用丞相李斯的建议：“书同文、车同轨”，统一货币，统一度量衡。为了抗御匈奴的入侵，他征调民夫苦役修筑了举世闻名的西起临洮、东到辽东的万里长城，成为中华民族悠久历史的象征，为安定巾原地区，保障巾原人民的生产和生活做出了贡献。但另一方面，他又大兴土木，频繁地征调徭役和兵役，横征暴敛，实行苛政，焚书坑儒，使得百姓民不聊生，广大人民实在无法忍受，在他死后不久，就爆发了轰烈烈的农民起义，推翻了秦朝的残暴统治。
