亚历山大和罗克塞尼的婚姻，确实改善他与伊朗部落的关系。但是，多年来和他患难与共的马其顿军队却不赞成他和野蛮人通婚。他们开始感到他愈来愈东方化，和他们之间的差异加大。他对待被打败的敌人愈来愈和自己的人民一样，他任命波斯人管理被征服的城市，让他们加入他的军队，甚至指派他们为军官。而亚历山大对于将波斯风俗带到自己的朝廷，使得他的长期追随者感到格格不入的事情，毫无不安的感觉。
譬如，亚历山大开始穿着波斯服饰——不是因为个人的怪癖，而是为表示他平等对待波斯人。有些人说他以军队征服他们的人，现在他准备借服饰的穿着来赢得他们的心。
固执而且大胆的希腊人觉得这种行为不够庄重，同时认为亚历山大对波斯奢侈品的新嗜好，对于一位马其顿战士来说，无疑是不相衬的。当国王和他军队间的紧张状态持续增加，他愈来愈和他的士兵疏离。他的情况正是“孤独是绝对权力的代价之一”的最佳写照。亚历山大开始不信任这些老友，处处怀疑他们不忠，而有时他的这些怀疑也并非空穴来风。
在公元前三三○年，他成为一项暗杀阴谋的目标。不过让人意外的，这一次的阴谋不是因为他的包容政策。一位不满的士兵，由于受到严厉的惩戒措施而怀恨在心，他说服一些同胞，准备暗杀亚历山大。这次阴谋并未得逞，但是亚历山大利用它做借口，杀死老将军帕曼纽之子。这位自大的年轻军官，是马其顿骑兵的指挥官，曾公开表示不赞成亚历山大的行为，而国王对他的惩罚未免太过残酷。军队对这次残忍的决定并未如何反弹——反正他们不怎么喜欢这位军官——但是亚历山大又采取进一步的行动。他知道不能再信任已七十高龄的帕曼纽，为防万一，他将他判处死刑。由于帕曼纽在军队中极孚众望，对于这个处决，马其顿和希腊军队永远也无法原谅亚历山大。
可能是亚历山大性格转变的最骇人证明，则发生在二年后的公元前三二八年。克莱特斯是他的儿时好友，同时在格拉尼卡斯河战役救过他的性命，有次在宴会上当面批评他。一向节制的亚历山大，由于一直拼命喝酒，当时已酩酊大醉，他失去控制，抓起一支长矛，刺入他朋友的心脏。
他懊悔得在床上躺了三天，但是并未因此而改进他的习惯。当他与自己的人民益发疏远时，变得更加喜爱东方同伴及东方习俗。在公元前三二八年，他感到不能再依赖希腊和马其顿的军队，帮助他治理征服的国土。他征募了三万名波斯男孩，教导他们学习希腊语言，并接受马其顿的军事训练。而在希腊人眼中，事态变得更严重的是，他称呼这些人为他的“继承人”，并说他们将是他帝国的中坚。很显然地，他将这些人视为他军队的接班人。
不过，有些难以置信的，亚历山大和部下的第一次主要冲突却是为了朝廷的礼节。波斯人在晋见国王时都是伏拜在地，他们对亚历山大也是如此。对波斯人来说，这只不过表示一种敬意，但对希腊人，他们认为只能在上帝面前伏拜，对一个凡人伏拜则是荒谬而可耻的。对希腊人来说，只有奴隶才向人俯首。当亚历山大的摄政安提帕特的儿子加萨德，第一次看到一位波斯人伏拜在亚历山大面前时，忍不住大笑。亚历山大的官方历史学家卡利斯提尼斯，是亚里士多德的侄子，也是雅典学术界的一位重要人物，认为这种礼节实在是亵渎神圣。而亚历山大却摆起架子，一本正经地开始认为自己是一位神。
伏拜的举动似乎只是一件小事，但它对亚历山大却很重要。他觉得他必须摆出波斯人认为他们的统治者所应有的王者姿态，否则他担心他会失去部分他们对他的尊敬。他对加萨德的嘲笑极为震怒，他抓住他的头发，将他的头用力朝墙上撞去。至于卡利斯提尼斯则被控以阴谋罪而遭处死。
一些希腊人认为，亚历山大已经发疯了。他的名声当然严重受损，即使他昔日的老师亚里士多德，也公开指责他。希腊人开始视亚历山大为一个典型的东方暴君，完全像野蛮人大流士一样地残酷嗜杀。
不过，亚历山大不会让这些批评妨碍他的梦想。他不会费力又费时地与下属争论有关礼节的事宜。他还有国家未曾征服，还有新事物未曾阅历。波斯东边剩下的未曾征服的省份（在今日印度），又引起他的兴趣。在公元前三二七年，他集合军队往东出发，开始另一次伟大的远征，这也将是他最后一次的远征。
马其顿军队在泰克斯勒停留了大约四个月，也知道了一些印度生活和思想，这些事物对他们来说，都是陌生的，这也是东方及西方第一次真正的接触。印度的圣者对亚历山大并未另眼相看，就像科林斯的犬儒学派的第欧根尼一样，他们认为在上帝面前，人人平等。亚历山大一向渴求新的观念，他请了这些教派的宗师中的一位加入他的朝廷，并带着他继续以后远征的旅程。
但是在他可以继续探查自己帝国的其他地区前，必须先面对勃鲁斯。勃鲁斯是与泰克斯勒接壤的一个大国的统治者。他是一位巨人（依据记载，他的身高超过七英尺），及一位伟大的战士。在公元前三二六年，他平静地接受亚历山大的挑战，并同意双方在邦杰布的海德司佩斯河（今日的吉隆河）迎战。
勃鲁斯的三万五千人军队，三百辆战车及二百头大象，不输于亚历山大所遭遇过的任何可怕的队伍，尤其是大象，更是令人望而生畏。由于马其顿的马匹不曾和大象交锋过，当这些大象走近时，马匹受到惊吓，几乎难以控制，勃鲁斯在自己一方的河边和他的大军很有信心地等待着，他们相信亚历山大的军队和马匹绝对无法公然渡河。
但是亚历山大对任何计谋，都不会束手无策。他派遣部下在因雨而使河水上涨的河岸边往返搬运生活必需品数日，伪装成要渡河的模样。勃鲁斯很留意他们的举动，他移动军队准备阻止马其顿人渡河。最后，他研判亚历山大大概不会马上进攻，当勃鲁斯松懈戒备时，亚历山大和一万五千名部下借着下雨及夜色的掩护，在勃鲁斯主力的上游十八英里处涉水过河。这位统治者大感意外，在措手不及之下，只好先派遣儿子指挥一个小分遣队前往应战，他们几乎全被歼灭，勃鲁斯的儿子也告阵亡。而他必须及时调度最强的军队应战，当他调度时，马其顿军队的主力已经渡过海德司佩斯河。
亚历山大设计一种对抗象群的方法，这是先击落驱象人，然后用标枪和矛刺象群身上最敏感的部位，以引起它们的骚动。这些巨大的动物受刺后，由于疼痛而发疯似的开始践踏及用长牙刺人，不管是马其顿人或是印度人。然后“开始向后退，就像船在水中后退，同时发出尖锐的声音一样。”一个坚强的马其顿步兵方阵，盾连盾的，来势汹汹往勃鲁斯所在之处行进。印度君主坐在最高大的一只大象身上，在战场上有如高塔一般，他身上一个很深的伤口正在流血，然而他还是奋战到底。最后当他投降时，亚历山大对他在战场上表现的勇气和威严感到心仪，因此问他希望如何被对待，“像一位国王。”勃鲁斯回答。
亚历山大对待他更为优厚。他恢复勃鲁斯的王国，并扩大其版图，让他和自己平起平坐。勃鲁斯在亚历山大去世前，一直是他的忠实盟友。
当亚历山大赢得他的第四次，也是最后一次大战役时，正当三十岁。他将老弱伤兵解甲归田，安顿在当地，并建立了一座城市——尼西亚，希腊的意思是“胜利”——来纪念这次战役，然后建立另外一座城市以纪念他的爱马。布塞弗勒斯有幸活着能看到主人的最后一次战役，不过，不久就因年老而去世，亚历山大又失去另一个儿时同伴。
现在他知道印度远比他想象的为大，不过他丝毫未减扩张版图的自信心，决定寻找并探测世界的尽头。不论是否他还相信“大洋”和世界的尽头就在前面不远之处，他仍以此作为保证，催促军队继续上路，部队又拖着疲惫的身子，再度进发。印度夏季十分酷热，季候风时常带来倾盆大雨，跋涉十分艰苦。途中他们与任何遭遇的新部落作战，最后他们抵达海弗西斯河（现在的比斯河），它是大流士一世帝国的东边国界线。现在亚历山大无法再声言，远征是为探测或征服他们欲征服的波斯帝国疆域。不过他们很清楚他的真正目标：他要寻找世界的尽头。他们听说前方有许多河流，很多一望无际的沙漠，还有比他们所遇到过更为凶猛的部族，骑在更巨大的象群上。不过，此时亚历山大的部下已是意兴阑珊，他们全都停下来，不愿再往前跨一步。
亚历山大恳求他们，并强调他们的成就将会震古铄今，永垂千古，而且只需渡过下一条河，就能功成名就。他的听众毫无反应，一位海德司佩斯战役的英雄，名叫柯纳斯的将军，代表士兵请愿，他提醒亚历山大，说他们总共走过一万一千英里的地方，追随他远征也已经八年。“假如有一件事情是一位成功者必须知道的，”他的结论道：“那就是何时该适可而止。”士兵们都鼓掌叫好，有些人甚至当场落泪。
亚历山大很气愤，他告诉他们，如果需要，他会独自一个人继续前进。连续二天，他待在帐篷里生闷气。最后，为了自找台阶，他咨询他的预言家们，结果发现预兆显示不利渡河。在公元前三二六年九月，决定打道回府，这是他一生中第一次这么做。
军队大为高兴，不过亚历山大虽然决定回国，但他坚持要选择回国的路径。生性使然，他选择了一条危险的新路径。他以最快的速度建造并收集了八百多艘船只，然后起航沿着海德司佩斯河南下至广大的印度河。大部分的军队，包括象群在内，沿着河岸与船并进。
亚历山大的疲惫军队向前推进了九个月，途中遭到敌对部落的凶猛抵抗，在围攻一个印度城市时，他的军队已然士气低落，亚历山大在少数几位军官的陪同下，亲自攀登前面的城墙。在攀登时，不幸胸部中箭，必须即刻将他营救回来，这不禁使军队再度恢复以往的战斗士气，开始猛攻该城。当此区域的其他部落听说亚历山大勇敢而轻率的行动后，马上向他投诚。
最后，在公元前三二五年七月，亚历山大到达印度河的三角洲，印度河在此注入了印度洋。在印度西部的两年作战当中，他只短暂地控制该地区富裕的国家。而最有价值的则是随行的科学家和探险家的成就，他们所做的切实记录，大大增长了西方对印度次大陆的认识。
现在亚历山大为寻求另一个挑战，提议朝西沿着印度洋北岸经过一些所知甚少的领域返回波斯。另外由他的老友尼可斯指挥的舰队，将沿着海岸往上航行，进入波斯湾，寻找底格里斯河及幼发拉底河的河口。军队分成两个部分，其中，主要部分带着大象和病患往北走，亚历山大和其他的军队选择一条相当困难的路径，将经过地图上未记载的盖德罗辛沙漠荒地（在巴基斯坦的俾路支区域）。在这六十天的行程当中，他的军队遭受严重的饥渴和死亡的威胁。急骤的山洪、毒蛇和敌对部落的攻击，夺去他们不少生命。亚历山大和他们患难与共，通常下马走路以身作则。有一次，当只剩下一钢盔的水时，他拒绝饮用，并当场将它倒在沙地上。阿利安写道：“全体军队就像每个人都喝醉般大为激动。”
沙漠行军的生还者终于抵达波斯东部的补给站。尼可斯在该处迎接亚历山大，然后为舰队总司令尼可斯举行一次盛大的庆祝仪式，准备他再开始穿越波斯湾的航行。亚历山大希望尼可斯的航线，可以用做波斯与印度之间的贸易航道。
进入波斯波里斯及苏萨后，亚历山大发现他的一些行政官员，利用他长久不在之便，中饱私囊。其中之一，是身为财务官员的老同学哈普勒斯，带了五千泰伦逃亡到希腊。还有他信赖并托以管理重任的两位省长，也只知扩张自己的势力，亚历山大以明快果决的手段处理这些问题。他处死那些犯错的官员，并解散私人军队。不过，对有些人来说，他现在似乎更像一位典型的东方暴君了。
亚历山大缓缓的推行融合东方与西方的计划。他开始施行一些改进贸易设备及扩展帝国商业路径网路的计划，希腊商人在亚历山大建立的这些城市里，已开始从帝国广大的资源上得到好处。他已留意版图之外的其他可以打开的新地区。他慷慨地使用国库的金钱，给长久以来效忠他的军人丰厚的酬劳。
亚里士多德得知他以前的学生亚历山大采用波斯的服饰及礼节一事感到吃惊，因为这些人是他赐予荣誉的“野蛮人”。这位哲学家和亚历山大的宫廷历史学家卡利斯提尼斯定期通信，可能会叫他批评亚历山大，而导致这位年轻的历史学家在公元前三二八年被处死。
公元前三二八年，亚历山大在酒醉时杀死好友暨恩人克莱特斯后，悲伤不已。宫廷哲学家试图安慰他，最后，一位狄奥尼索斯（希腊酒神）教派的牧师安慰他，告诉亚历山大自己曾是神明乱性后的受害者，也有过类似的行为，但他肯定当时不是他本人的意愿。
亚历山大最后的不朽旅程，经过开伯尔山口，它是高耸的山脉的主要中断处，分成现在的阿富汗及巴基斯坦。在这崎岖，长三十二哩，海拔六千八百二十五英尺高的山口，他曾与凶猛的土着部落发生数次战斗。
在古代东方艺术的图画上，亚历山大通常被画成一个骑马的波斯战士。在搜寻柏索斯的时候，王室马匹——忠心年老的布塞弗勒斯也在其中被当地的土匪偷走。在亚历山大扬言要毁灭整个地区时，布塞弗勒斯被送了回来。亚历山大如释重负，极为高兴，奖赏了这些小偷。
公元前三二七年，当亚历山大继续往东行进，当时亚洲未记载在地图上的荒地就在他眼前。军队中加入从新征服领土征募来的士兵，亚历山大率领十二万人朝印度进军，这是他所指挥过人数最多的军队。
公元前三二六年，印度统治者勃鲁斯向亚历山大投降。布塞弗勒斯当时太老无法参加这次战役——它主人的最后一次战役它在战役之后不久就去世了。这匹伟大的马“和亚历山大共度许多艰难和危险，而且只允许亚历山大一人骑它，”一位当代的历史学家写道：“它高大而勇敢。”
印度的教派宗师（圣者），马其顿人称其为“裸体哲学家”，很吸引亚历山大。当他们听说他要统治世界，这些圣人之中的一些人揉着脚，表示他只能统治他所站的地方。亚历山大尊重他们的自由，并未生气。
当箭从亚历山大的胸口拔出时，他痛昏了过去。流言传说他已阵亡，为了证明传言有误，他从战场忍痛到十英里外的基地营区。当他的部下看到他还活着时，他们“在惊喜中，忍不住流下眼泪”。据一位目击者描述。
既然亚历山大想当神，那就让他去当吧。
