母亲尤仁妮·加尔森原籍马赛，属地中海犹太区的犹太人家族。据说是17世纪荷兰哲学家斯宾诺莎之后。她出自有教养的家族，有较深的文学修养。阿梅代奥在4个孩子中是最小的一个，又体弱多病，母亲的疼爱与教养给他以深刻的影响。他对哲学与诗的热情，气度高雅的举止，都令人想起其母亲的血统。他特别以自己是犹太人，且是名哲之后而自豪。
莫迪利亚尼的幼年期总为形形色色的病痛所困扰。11岁进人里窝那中学学习，冬天即得了肋膜炎。14岁患斑疹伤寒，又并发肺病，只得休学在家。以后，这个肺病一直追随着他，成为宿疾，使他终生经受折磨。但是，在他卧病期间，母亲发现了他艺术上的气质和对绘画的才能。在他病好以后便送他到米歇里的画室学习素描和油画。
米歇里是意大利印象派画家华特里的弟子，是个在当地颇负盛名的风景画家。不过，莫迪利亚尼终生所画的风景甚少，大概不超过三幅。他从他的启蒙老师那里学得了传统的绘画技法，使他对客观景物的形态和色彩有了明确的认识和把握。
1901年，他17岁，肺病复发，中止了跟米歇尔的学习。在病后的恢复期中，他母亲带他到南方易地疗养，同时到卡普里、拿波里、罗马、佛罗伦萨等地旅行。在那些寺院和美术馆中，他第一次亲眼目睹了文艺复兴时期古典大师们的杰作，激动不已。他曾这样地记述着：当我站在罗马美丽的遗迹之前，感受到艺术与人生的真理，我发现了其中的关系，激起了很多联想。”传统艺术的熏陶，无疑地对他今后的艺术发展具有决定性的影响。十多年后，当他置身于眼花缭乱的巴黎画坛，在各种流派的交响之中，而能独辟蹊径，追寻他的足迹，可以找到意大利古典艺术的源头。
1902年5月，莫迪利亚尼进人佛罗伦萨美术学校“裸体画自由教室”。翌年3月，又转人威尼斯国立美术研究所。几年的游学，使他大开眼界，开始不满足于陈旧保守的教学方法。曾写信给他的友人说：“我要从生命源泉里喷发新的欲望，开拓自己新的艺术旅程。那些墨守成规、胸无大志的人们，一切都是陈旧的，他们自甘腐朽和堕落。这样的人，不是真正的人。”
莫迪利亚尼对艺术和人生的看法，显然深受尼采的超人哲学影响。他在少年时养病期间，尼采和但丁等人的著作就是他心爱的读物。尼采的代表作《扎拉图斯拉如是说》发表于莫迪利亚尼出生前两年，风行一时。此书在《自由的死》中宣称：多数人为捍卫真理和胜利都已经太老，老掉牙的下颚无力对付任何真理。”“欲得荣耀的人在应该放手时就跟名誉告别罢，在应该去时扬长而去……”似乎指示了莫迪利亚尼的追求和结局。
1901年他给挚友奇里亚的信件中这样阐述着他的思想：为了挽救自己本身的梦境，不愿做无益的牺牲，宁愿顺从一切，有时甚至忍受一切痛苦而生活下去，必须十二分地生存下去。”又如：要激发这些刺激，使之永远持续下去，因为这些刺激可以导致你的才能得到无限的创造力。”他还说：感到有一股澎湃的力量，一股丰富的创造力，所以我必须工作。”
在佛罗伦萨学习期间，他还曾经参加过一个名为“黑夜派”的文艺团体。它的成员大都是一些才气横溢而又悲观、暴虐，在人生的大道上彷徨的青年。尼采是他们心目中的偶像之一。他与其中的主要作家乔凡尼·巴比尼过从甚密。在此期间，他开始接触到当代法、德艺术家的原作和复制品，逐渐燃起了对艺术之都——巴黎的向往。于是，在1905年底，或说是1906年初，他怀着要过一种热烈的艺术家生活的愿望而前往巴黎。
初到巴黎的莫迪利亚尼胆小而谨慎。他当时是22岁，住在蒙玛特的艺术家之街，在科兰格尔街租了一间画室。安特列·萨尔蒙第一次到他家去时，看到他屋里有一台竖式钢琴，窗上挂着长毛绒的窗帘布，似乎应有尽有，墙上还挂着意大利文艺复兴时期大师们的复制品，还有石膏的贝多芬像。他穿着天鹅绒的上衣，打着绯色的领结，戴着刚买来的波希米亚式的黑色宽边帽子，看上去很像一位资产阶级的游客。他离开祖国，过着孤独的学生生活，定期给母亲写信。当他读了母亲的来信时，常常无声地哭泣着。他先在科拉罗休的研究所里学习裸体写生，谨慎地喝一点葡萄酒，外出游玩时也很谨慎，经常是洁身自好地过着公寓里的独身生活。他与不相识的人进行有关艺术的争论时，常带一点自负。有一天，他在一家艺术家们常去的咖啡馆里遇上了毕加索，那时毕加索穿着一套肮脏的工人服装，莫迪利亚尼用很轻蔑的样子注视着他，他因毕加索的那种打扮而怀疑他是否真有才能。
然而，新世纪之初的巴黎画坛气氛很不寻常。自从上一世纪以来，资产阶级民主革命的浪潮激荡起艺术上的波澜，各种不同主张的画派交叠兴替。在80至90年代，以革新面貌出现的印象主义还未完全站稳脚跟，从它内部就兴起了反印象主义的分裂。1900年，先知派画家摩里斯·德尼画出了《向塞尚致敬》，宣告了塞尚在新的一代艺术家中巳取得胜利。同年在巴黎举行的世界博览会中，印象派和后期印象派画家的坚强队伍参加展出。尽管公众远还没有充分承认他们，但他们已举世闻名。青年艺术家从四面八方来到巴黎，这不是一个运动的终结，而是一个新的开头。1905年，也就是莫迪利亚尼来到巴黎的前一年，在秋季沙龙中展开了马蒂斯、弗拉芒克、德朗、路阿等野兽主义的作品。其艺术手段之凶猛，掀起了极大的骚动。而1906年，也就是莫迪利亚尼来到巴黎的这一年，毕加索正好着手制作他的《阿维侬少女》。两年之后，勃拉克又将其立体主义的作品展出于康瓦依勒的画廊。十年之中，实际上每一位后来成为本世纪许多新运动领导者的艺术家，都访问过巴黎，不少人还在巴黎定居下来。1900年有毕加索、勃拉克、勒泽、卡拉，1902年有康定斯基、波裘尼，1904年有阿尔普、马塞尔、杜象、布朗库西，1905年有克利，1906年除莫迪利亚尼以外，还有塞维利尼、凡·克里，1908年有阿奇边柯，1910年有基斯林、夏格尔、蒙特里安。此外，路阿、德洛涅、德朗、郁特里罗也从法国乡下来到都会巴黎。众多的青年艺术家们充满自信而好胜，大胆发表自己的见解，他们要给艺术赋予新的面貌，热烈而激进。
深受意大利古典艺术传统教养的莫迪利亚尼，一时颇难适应这种激进的艺术气氛，他以诗来排解心灵的苦闷与迷惘，却无法弥补其心灵的空虚之感。本来不抽烟、不饮烈酒的他，很快就养成了抽烟酗酒的习惯，开始出人于蒙玛特的酒店，不到一年的时间，便从一位个性模糊的学院主义者变成一个悲剧性的画家，成为一个“波希米亚”，一个放荡的无冕王者！“波希米亚”是19世纪以来溷集于巴黎的贫苦艺术家们自我解嘲的称号。巴尔扎克曾这样描述他们：年龄在二十至三十岁之间，全都是自己那一行的天才，但还未成名。他们一无所有，可是却有办法一无所有地活下去。”莫迪利亚尼以惊人的速度成为他们中的一员。就在萨尔蒙访问过他的几个月以后，诗人鲁易·拉尔莱特曾到柯兰格尔画室去访问过他，当时这屋里的主人巳成为酒精与麻醉品的服用者，原来整洁的屋子巳变得乱七八糟，墙上挂着的文艺复兴时期大师们的画的复制品巳被放进柜子里了，毕加索巳成为他新的崇拜者。
1906—1909年，可说是莫迪利亚尼在他的艺术道路上艰难摸索的时期，他对激进的青年同道们的探索，即倾心又彷徨。当时，毕加索、梵·东根、德朗和诗人马克士·贾柯布、杰恩·葛里、安特列·萨尔蒙这些新艺术的旗手就聚居在他居住的柯兰克尔街附近的画室——“洗濯船”。这群“波希米亚”在抽烟和喝酒中畅谈艺术，精力无穷，莫迪利亚尼深为他们所吸引。但是当他向他们热情地谈起但丁，谈起米启安则罗、拉斐尔的时候，他们却报之一笑。在他们看来，要创造新的艺术，这些过去年代的大师必须摈诸门外。悲剧就在于，莫迪利亚尼不为他们的理论所吸引，也无法步他们的后尘。对他们来说，意大利的传统太优美了。从儿童年代起，文艺复兴大师们不但给予他美丽的幻想，还给予他人生的理想和希望。这些深刻的矛盾无法使他获得心理上的平衡，他甚至还沮咒自己：“该死的意大利的眼睛。”他企图在毒品和醇酒中获得否认自己的勇气，结果却落得疾病缠身，穷困潦倒。
当时激进的画风是野兽主义和立体主义。野兽主义的粗旷对于他那习惯于韵律与和谐的教养来说未免过于刺激，过于难堪。而立体主义的形态分析对于他那富于感情的天性来说又过于理智，过于冰冷。他拒绝在未来派的宣言上签名。尽管未来派的主要成员塞弗利尼是他亲爱的祖国同胞，又是好友，他高傲的性格不容许他盲从。但是，他还未找到出路，他还只能在别人的阴影下开始他的奋斗。直到1909年，他都在摸索中变换着形形色色的风格。作于1907年的《戴帽子的女人》简直有点像对着罗特列克作品的临摹。而作于1908年的《女骑手》也可看到他对洛特列克那种明确造型的倾倒。1907年在巴黎的秋季沙龙举行纪念塞尚的大回顾展，显然使莫迪利亚尼大受感动，他从中得到很多启发。作于1908年前后的《印刷工人耶佩特罗》可以看到从塞尚那里学来的基于单纯化色块的画面构成方法。这种方法脱胎于学院派的写实主义，色块的单纯不失却对象的实感，反而令人感到更为充实。
作于1909年的《里沃纳的乞丐》和《拉大提琴的人》都同样明显地看到塞尚所给予他的影响。1907年，莫迪利亚尼加人独立美术协会。次年，以《犹太女人的肖像》等五幅油画和一幅素描参加巴黎的独立画展。
1909年，莫迪利亚尼移居蒙尼纳斯的西埃·法吉埃。这是巴黎南端蒙巴纳斯区的中心地带，当年印象派和后期印象派的画家们，都是在蒙玛特展开他们的活动的，而“巴黎派”的中心舞台却是蒙巴纳斯。莫迪利亚尼搬到这里不久，就认识了来自罗马尼亚的雕刻家康士坦丁·布朗库西，交往甚密。这件事对于莫迪利亚尼的艺术发展来说，是一次颇为重要的转机。布朗库西与立体派有联系，与之一道在独立沙龙举行展览，但他与立体派其实是貌合神离，基本上保持着他个人的风格。他从不像立体派那样破坏视觉的统一，再把片段组成一个自由结构。他的全部努力都是要保持着他个人的风格，要保持第一视觉经验的完整。他的作品突出地说明了试图以圆柱体、球体和圆锥体去表现自然的艺术。他比立体派任何画家更接近塞尚的意图。如果说莫迪利亚尼的作品还徘徊于塞尚、高更、罗特列克之间，在认识了布朗库西以后，塞尚的影响就显出了明显的胜利，上述1909年的作品就是如此。
布朗库西的那种精心地追求单纯、朴实的方法，给予莫迪利亚尼的影响甚为深远。后来，莫迪利亚尼以他那拉长的造型，曲线的韵律，极其敏感地保持最初印象的完整，从而构成了他那富有特色的矫饰主义风格时，依然可以看到布朗库西的这种影响。
莫迪利亚尼在少年时代，徘徊于罗马、佛罗伦萨的古典艺术之林中就曾立志想当个雕刻家。初到蒙玛特时，他也作过一些石雕，但因为石粉对他的气管有害，患过肺结核的他，不得不停止工作。自从结识了布朗库西，他曾劝他从事一个时期的雕刻，这样，他就又以极大的热情投人雕刻的制作。布朗库西是个黑人雕刻的醉心者，莫迪利亚尼从之学会了领略刚劲之美。他糅合了黑人雕刻的大胆表现力。布朗库西的严肃的造型，再注人他自己独特的抒情风韵，开始形成他那富有特色的风格。
雕刻家贾克·立普契兹曾这样地描述过他的工作：我看到他在外面工作，几个大理石头像——大约五个——摆在工作室前面的水泥地上，他把每一件的格调都加以整理，并加以组合；同时，虽然，近在咫尺，他还是蹲下去贴近这些东西，并说明他准备把全部组合一体。”1912年他把这些雕刻送去参加了独立美展，那五尊头像按照莫迪利亚尼的构想陈列于展览会场。那卓越的排列如同竖琴的弦线般高贵、典雅，产生了一种神秘旋律的音乐效果。
他对于罗丹极为反感，认为罗丹以后的雕刻呈现一种病态。他说：用泥土掇合成的作品不过是泥土细工，要挽救雕刻的这种病态的唯一途径是在石材上直接雕琢。”朋友们曾劝说他，黏土不像大理石那么坚硬，适合于他的体力，而且黏土也可以具有大理石般的坚硬感与刚劲，但是改变不了他的看法。
可是石材用费昂贵，莫迪利亚尼经济陷于窘境。传说有一段时期，他每天晚上都到画室附近一处建筑工地去默默地动手雕刻，因为那里堆积着很多建筑用的石材。他买不起材料，看到那许多石头，心中抑制不住创造意念，但又不敢偷取，只好利用晚上工人休息时到那里在那些石头上直接雕刻。这些石头在建筑工程中全部被埋人地下作地基之用。因此后来人们都传说在蒙巴纳斯的某处土地下，至今仍埋有莫迪利亚尼未完成的杰作。
也有传说他曾到地下铁路车站偷窃那里堆积的木材以作木雕。这类轶闻在当时层出不穷。
对雕刻的创作持续到1914年，最后终于彻底放弃，没有人能确切知道其中的原委。人们猜测：经济上的困顿，难以获得石材，而一件作品完成需要的时间过长，以致使他厌烦，加上石雕的艰苦已使他体力不支。这些都可能是他终于放弃了雕刻的原因。所留传下来的作品寥寥无几，初期的试作，都被他自己推到里窝那的河中。在巴黎多次搬家，作品到处乱丢，弄坏。在建筑工地上的作品都被埋在土中。现在可以确定是他的作品的大约有20件，一般认为这不过是他的雕刻作品的一部分而巳。
莫迪利亚尼的雕刻多为头像。此外还有一个他所喜欢的题材是“女像柱”，本是古希腊神殿建筑的支柱，以着衣女人头像代替圆柱。因在柱上压着横梁，在视觉上造成一种压迫感。它的形态必须具有不被横梁压垮，同时在视觉上又有能把上面的压迫顶回去的力量。莫迪利亚尼认为这种力量的均衡与散发，是他所追求的重要课题，是一种造型目标。他的“女神柱”以双手撑梁，佝偻着背，腰部因承受重压而双腿弯曲，整个造型充满曲线与力量。他用素描、蛋彩、蜡笔和油画设计了一系列的“女神柱”。他着意于线与面的结合，从线转到面，再由面构成全体，组成那简洁而刚劲的形态，并产生了丰富的律动感。
