陈毅是新中国第一任上海市市长。他团结各方力量，除旧布新，打退了敌人多方面的进攻，取得军政全胜，使新生的人民政权在上海站稳了脚跟。
上海解放后，陈毅担任上海市军管会主任、上海市人民政府市长。他以身经百战之躯，进入了十里洋场。
1949年，上海市人民团体代表向陈毅市长献旗。此时，摆在陈毅面前的是一个千疮百孔、问题成堆的烂摊子。陈毅依靠上海广大人民，果断地从建立革命新秩序、反经济封锁、恢复生产着手，立求迅速改变现状。
5月28日，在上海原国民党市府大楼，陈毅主持了接收仪式，分军事、政务、财经、文教4个系统有条不紊地进行接收。两个多月，就接管了70多个官僚资本的工厂，10多个交通机构，40多家银行和10多个贸易单位，这些企业很快恢复了运转。为打击投机倒把，整顿金融市场，上海市军管会宣布从6月5日起应用人民币，限期收兑伪金圆券。10日，市军管会派出警备部队和公安人员包围了操纵投机的总指挥部——“证券大楼”，宣布各商号一律停止金钞银元的买卖，对少数利用银元哄抬人民币兑换率大搞投机的奸商逮捕法办。一场“银元之战”以人民政府的胜利结束。
陈毅对左右市场的“两白一黑”(白米、棉花和煤炭)供应工作抓得很紧，要求有关部门积极组织货源。吕正操坐镇上海路局，负责铁路运输，从山东、苏北、皖北等地调来大批粮、煤、棉花，日夜兼程运往上海，稳定了市场价格。当不法资本家大量囤积大米，妄图哄抬物价时，公家的牌价逐步下降，迫使不法资本家把囤积的粮食以低价抛售。人民政府在人民中树立了威信。陈毅在1950年4月的一届三次各界代表会议上斩钉截铁地指出：上海物价能够稳定，投机风潮能够抑制，经济情况一定能够好转。
要稳定上海，重要的是恢复生产。上海有80多万产业工人，建设新上海必须依靠工人阶级。陈毅在上海工人纪念“五卅”运动大会上，以工人阶级一员和人民公仆的身份，作了热情、感人的讲话，并向工人老大哥、老大姐们深深鞠躬，使工人们感奋不已。
团结民族资产阶级，发挥他们的作用，也是十分重要的。全上海较大的工商资本家及其代理人约有1.7万余人，他们同国内外经济联系广，政治影响大。陈毅于6月2日在上海中国银行大楼四楼，举行了“产业界人士座谈会”，邀请了90多名上海最有名的资本家到会。陈毅刚讲了一句“工商界的朋友们”，会场气氛一下子就轻松不少。陈毅说，我相信大多数是愿意和我们合作的，让我们共同努力，尽快把生产恢复起来。他的豪爽、率直和儒雅的风度，很快赢得听者倾心，打消了工商界人士的顾虑和观望思想。
陈毅还亲自深入工厂，调和劳资矛盾，在他倡导下，各个私营企业成立了“劳资协商会”，上海市也成立了“劳资协商委员会”。
陈毅对上海资本家的关心和支持，感动了还在海外的资本家。上海“味精大王”吴蕴初、“煤炭大王”刘鸿生等大资本家纷纷回国参加建设。
上海是中国的文化中心之一，6月5日，陈毅举行文化界人士座谈会，与会的有科学、文化、教育、新闻、出版、文艺、戏剧、电影、美术、音乐、游艺等各界代表162人出席。他首先对在反动统治下坚持正义斗争的文化界人士致以亲切的慰问，继而分析了目前革命形势，上海解放的重大意义。又详细阐述了共产党在文化教育方面的政策，对知识分子的政策，陈毅滔滔不绝地讲了4个小时，使与会者如沐春风，特别是对他自我解剖的精神十分钦佩。有的人听了他的报告，决心全心全意投入建设事业，有的人则表示了要求入党的决心。上海文化界掀起了“陈毅热”。
1950年夏，陈毅和他的父母、夫人、孩子在一起。6月，根据中央指示，陈毅兼管华东军区工作。8月，中共华东军政委员会成立，陈毅任第一书记。10月，上海召开第二届各界代表第一次会议，陈毅当选为市长。
在陈毅的正确指导下，上海解放后短短几个月，就恢复了社会秩序和生产，战胜了天灾和帝国主义封锁带来的种种困难，清除了旧社会留给上海的乞丐、流氓、娼妓、赌博等种种遗毒，创造了历史奇迹，使人民政权在上海稳稳地站住脚跟。波兰报纸评论说：解放了的上海，再也不是“世界污水沟”了。印度《实业报》主编在文章中称“新的人民政府管理下的上海，是东方的骄傲”。
1952年初，陈毅领导了上海市和华东军区的三反、五反运动。根据上海的实际情况，在“五反”(反对行贿、反对偷税漏税、反对盗骗国家财产、反对偷工减料和反对盗窃经济情报)运动中，他认真贯彻党的政策，做到了“反而不乱”，取得巨大的胜利。在工厂和商店普遍建立了工人监督组，进一步确立和巩固了工人阶级的领导地位。
在贯彻执行党在过渡时期的总路线的过程中，陈毅排除了“左”和右的干扰，亲自带领干部耐心细致地做民族资产阶级和私营工商业主的工作，使他们自觉地接受改造。1956年初，上海市工商联召集全市各行各业代表大会，通过了全市私营工商业申请公私合营，使上海基本上完成了对资本主义工商业的社会主义改造。
陈毅坚决贯彻城市建设为生产服务、为劳动人民服务的方针。在陈毅的亲自关心下，中国第一个工人住宿区楼群——曹杨新村，在上海建成了。
1954年后，陈毅调到中央工作。他在担任解放后第一任上海市长期间，表现出的为了人民的利益日夜操劳、奋不顾身，解决各种棘手问题的魄力和勇气，以及团结大多数人的宽阔胸怀，上海人民永志不忘，并引以为豪。
到北京后，陈毅任国务院副总理兼外交部长，为新中国外交事业的开展，立下了不朽功勋。“文化大革命”中陈毅受到迫害，去世后毛泽东参加追悼会。对其夫人张茜说：“陈毅是个好同志!”
1954年9月，在第一届全国人民代表大会上，陈毅当选为副总理。10月底，在国务院常务委员会上确定陈毅兼管科学院、政法、文化，也参加管国防。从此肩负协助周恩来工作的责任。
这期间，陈毅一度着重抓了科学研究和国防科技。他曾说过，中国革命的武装，无论是土地革命时期的红军，抗战时期的八路军和新四军，还是现在的中国人民解放军，都是由工人、农民、知识分子三部分组成的。大批知识分子参加了军队，对军队的政治觉悟与军事知识的提高，有很大的作用。1955年12月，在上海市第一届第三次人民代表大会上，陈毅对社会主义建设中的知识分子的作用作了进一步的阐述。巨大的社会主义建设事业，不能没有科学研究工作，国家要工业化，农业要合作化，就要有高度的科学技术。他还指出，我们对知识分子的知识水平、知识分子的进步和贡献，都应有实事求是的估计，要关心他们的生活，改善他们的工作条件。在他的这种思想指导下，经过几年努力，科技工作和国防科技事业都有了很大发展。
1955年9月27日，毛泽东代表党中央授予陈毅中华人民共和国元师军衔，一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章。
1956年1月，中央决定召开关于知识分子问题的会议，陈毅参加了中央关于知识分子问题的文件起草和周恩来关于知识分子问题的报告修改。2月，中央决定成立国家科学规划委员会，陈毅任全国科学规划委员会主任，组织领导一些优秀科学家，编制了1956至1967年全国科学发展的远景计划，引导全国掀起了向科学进军的热潮。
1958年2月，陈毅兼任外交部部长，成为周恩来主持外交工作的得力助手。为促进我国与世界各国人民的交往，赢得更多的朋友，陈毅的足迹遍及亚非十几个国家。在反帝反霸的世界舞台上，展现了泱泱大国之风。
1961年3月，陈毅率友好代表团访问印尼，受到隆重礼遇，并接受了印尼总统苏加诺授予的印度尼西亚二级共和国勋章。
