当时，由于国民党顽固派在各抗日各根据地不断制造反共阴谋，为了防止突然事变，毛泽东于8月7日电令贺、关迅速转移晋察冀边区待命。收到这份电报，贺龙感到形势复杂，责任重大。他一面电令王震执行中央命令，一面与吕正操商谈移师事宜。这时，吕正操对贺龙的言传身教，循循善诱的方法，感到恋恋不舍，对贺龙个人敬佩至极。贺龙毅然表示，给吕正操留下5个大队，由贺炳炎、余秋里两位独臂将军协助冀中指挥，坚持平原游击作战。贺、关率主力向冀西边转移时，受到聂荣臻、罗瑞卿的欢迎。
这时，日军驻甄家庄的独立第八混成旅第三十一大队1500余人，在少将旅团长水原义重的带领下，企图进犯贺龙和一二○师刚刚落脚的陈庄重镇。贺龙与聂荣臻研究后，命令所部七一六团和独一旅二团诱敌探入，选择有利地形夹击日军。经过一天激战，击毙敌大队长田中以下官兵1400多人。这是敌我相持阶段，一二○师在转移途中的一次歼灭战的范例。
陈庄战斗后，贺、关率部转移到唐县和曲阳县时，日军第三混成旅团阿部规秀中将率部进犯涞源县黄土岭时，在聂荣臻的要求下，贺、关同意以晋察冀部队为主力，一二○师抽调其特务团配合作战。
贺龙率部在冀中抗战10个月中，对日作战116次，歼灭数千日军，为平原游击作战积累了宝贵的经验，对巩固华北抗日作出了巨大贡献。
1939年12月返回晋西北，统一了晋西北和晋绥两根据地，指挥反顽和抗击日军进攻。1942年5月任陕甘宁晋绥联防军司令员，统一领导两区军事建设、财政经济建设，领导军民保卫边区。
1939年12月，由于国民党顽固派发动第二次反共高潮，制造“十二月晋西事变”，中央急令“贺龙立即出发，到晋西北指挥战斗”。
贺龙在前线收到电令后，感到形势紧张，除令留守的旅长彭绍辉投入反顽外，并令晋西北党委副书记罗贵波做好反顽的军事准备。当他得知阎锡山忘恩负义，制造磨擦时，贺龙拍案而起，当即决定全师迅速返回晋西北，他亲率两团先行西进。
晋西北是中央联络各根据地的纽带，也是西北通往华北的交通要道，战略地位重要。为使这块根据地牢牢掌握在八路军手中，中央鉴于贺龙还在前线，为不失时机反顽，指派军委参谋长滕代远前往代行指挥。晋西北党委也组织了以续范亭为总指挥的讨逆总指挥部和晋西北行动委员会。“晋西事变”后，滕代远已组织晋西各军合击顽军，经过三天激战，顽军赵承绶和郭宗汾弃城而逃，晋西北反顽斗争基本结束。
贺龙在一二○师干部会议上作战前动员。1月24日，贺龙赶到岚县史家庄时，当即与滕代远和留守的负责人会面研究，并向毛泽东报告：晋西北党政军民由贺龙统一领导，请滕代远暂留协助。接着，贺龙致函阎锡山，并经中央派人斡旋，与阎锡山达成分界协议：以汾离公路为晋西南与晋西北的分界线；以汾河为晋西南与晋东南的分界线。晋西南为阎军活动区，晋西北和晋东南为八路军和新军活动区。与此同时，贺龙命令所部迅速肃清了晋北顽军，并协调了与友军的关系，使晋西北暂时平静下来。
这时，贺龙根据中央的意图，从南起汾离公路，北至大青山山脉，把整个晋西北和绥远连成一片，形成了西北与华北具有战略枢纽作用的晋绥根据地。
当时，晋西北地区除了对付日军“扫荡”外，因为地瘠民贫，最严重的是吃饭、穿衣、用钱的财政经济困难。一二○师部队从师长到士兵，无不靠吃“黑豆”充饥，给养十分困难。
为渡过难关，首先从组织上成立了以贺龙为书记的晋西北军政委员会，统一协调各方面关系。同时，还成立了以续范亭为主任的晋西北行署，颁布了《减租减息条例》，抓民主政权。为了解决经济上的极度困难，在全区开展了扩兵、做军鞋、献金、献粮的四大运动，仅在两个月之内，动员了1.5万多名青年参军，做军鞋12万双，献粮10万担，献金181万元，为缓解经济困难起到很好作用。但后经检查，有些做过了头，出现了一些弃家逃跑现象，脱离了群众。
后来，贺龙及时总结教训，作了纠正，并把发展生产作为解决困难的惟一途径。当年开设了西北农民银行，发行纸币，稳定了金融。第二年春，动员全区各方力量，开展大生产运动，生产粮食，扩种棉花，采挖煤炭，开办商店等，很快就活跃了晋西北经济。第二年，一二○师和新军官兵用自己生产的棉花织布，每个官兵做了一套新制服，粮食和副食品也做到自给或基本自给，并且腾出资金，支援延安和党中央。
随着财政经济情况好转，贺龙成立了晋西北交通司令部，固定部队，专门迎送各根据地过往人员。同时，设了两个招待所，使过境人员都能得到照顾。从此，在贺龙的经管下，晋西北一时变得红红火火。这时，贺龙又广招人才，成立了一二○师战斗篮球队、战斗剧社和战斗宣传队，使部队文化生活很快活跃起来。
1940年6月，贺龙打败日寇对晋西北夏季大“扫荡”后，奉命参加百团大战。先在同蒲路北段，配合正太战役，歼灭日伪军2700余人，接着，率部三打马头营，激战黄松沟，歼敌1700余人，控制了阳方到忻口间的铁路线。
“百团大战”沉重打击了日军，提高了八路军的声望，坚定了全国人民的抗日信心。
“百团大战”后，日寇疯狂“扫荡”晋西北，贺龙运用游击战和运动战相结合的战术，率部粉碎了日寇三次大“扫荡”，在连续46天中，作战217次，歼灭日寇2500余人，保卫了晋西北。
同年11月7日，晋西北军区在兴县成立，贺龙任司令员，关向应任政委，续范亭为副司令，下辖四个军分区。后来，随着党的晋绥分局成立，晋西北军区改称晋绥军区。
这次贺龙重返晋西北后，由于妥善解决了阎锡山和其他友军的关系，特别是通过大生产运动，致使晋西北金融稳定，财政好转，供给改善，文化生活活跃，对当地爱国民主人士给予深厚影响。为此，续范亭赋诗称赞贺龙：
体国公忠似赵云，
坚强活泼更超群。
云龙气概难比拟，
李牧廉颇两将军。
1942年春，晋西北反“扫荡”结束后，3月25日，贺龙与林枫奉命到达延安，受到西北局和陕甘宁边区政府的盛大欢迎。毛泽东、朱德到会，曾经同贺龙在湘鄂西战斗过的谢觉哉风趣地说：“我们的贺师长是一条龙，转战华北，日本鬼子没奈何他，能降服这条龙的只有纯阳老祖，可是，纯阳老祖又在我们这边。”谢老的意思是，贺龙是个共产党员，他只接受共产党的领导，别的什么力量都奈何他不得。贺龙在一片掌声中讲话说：“我是个普通党员，现在回家来了，不该受到这样盛大的欢迎。”接着，他生动活泼地汇报了晋西北前线反“扫荡”和根据地建设情况，又赢得了阵阵掌声。
会后，根据毛泽东的嘱咐，贺龙参加朱德领导的军委考察团，着重检查陕甘宁留守兵团的工作。他同萧劲光、曹里怀、莫文骅交谈，并看了他们所写的工作报告以后，肯定了他们的成绩，指出了存在的问题，得到了朱德的肯定。这是他熟悉陕甘宁情况的开端，也是他担任联防军司令的准备。
5月13日，中央军委发布决定，任命贺龙为陕甘宁晋绥联防军司令员，徐向前为副司令员，关向应为政委(关病后由高岗代)，林枫为副政委。当时，毛泽东交给贺龙三项任务：统一晋西北与陕甘宁两个军区的军事指挥和军事建设，统一两个区的财政经济建设，统一两个区的党政军民领导。
贺龙到任后，首先将一二○师留在陕甘宁的部队和留守兵团合编为两个警备旅，同晋西北部队一样，同属于联防军司令部统一指挥，并且调整了军分区，实行一元化领导，使边区军队建设出现了新面貌。
为了掌握陕甘宁边区的情况，他深入各军分区视察，发现周围有国民党50万部队封锁，并在煽动第三次反共高潮。他向毛泽东报告后，将一二○师的主力调往陕北保卫边区。1943年3月，顽固派胡宗南扬言“闪击延安”时，贺龙又将三五八旅调整来加强延安保卫。后来，顽固派不敢冒犯，唆使土匪骚扰，贺龙采取“剿抚兼施，分化瓦解”的策略，及时消灭了土匪，安定了边区秩序。
为了统一晋绥和陕甘宁的财政经济，中央成立了以林伯渠为主任，贺龙为副主任的财经委员会。当时，毛泽东在调查后写出的《经济问题与财政问题》一文和提出的“发展经济，保障供给”的方针，便是贺龙最早在边区财经会议上传达的。贺龙还同陈云一道研究过金融问题，从晋西北调来数百万元法币，充实银行实力，使边区银行1943年对机关部队的投资比1942年增长38倍，对农民贷款增长10倍。经过一年多的努力，到1944年边区财政经济好转，扩大了耕地100万亩，增产细粮16万担，运销骡子30万匹，种棉花15万亩，织布10万匹，边区机关大都做到了丰衣足食。
贺龙一面注意解决财经困难，同时将边区部队建设的精力，集中到在大生产运动中展开“以兵为主，人人皆兵”的群众性大练兵，受到毛泽东和中央军委的称赞。据三五八旅统计，在大练兵中，步枪命中率由48.5％提高到90.3％，重机枪命中率由58％提高到68％，还涌现了一批“朱德投弹手”和“贺龙投弹手”的尖子。
在大生产运动中，边区部队发挥了主力军作用。1943年边区部队开荒20万亩，收细粮3万担，养猪1万多头，养羊1.5万只，做到了粮食、蔬菜、肉食自给，每人每月能吃3斤肉。还办了11个纺织厂，年产布40万匹，能织毛毯、毛巾，实现了丰衣足食，兵强马壮，并涌现了“陕北好江南，三五九旅是模范”的典型，在我军屯垦戍边区的历史上是前所未有的奇迹。
1942年，贺龙参加了延安整风运动，并领导了陕甘宁晋绥部队的整风。这次整风，贺龙在毛泽东、任弼时的支持下，召集一二○师原红二方面军的部分干部，讨论了“湘鄂西肃反”、陕北的“反军阀主义”和“开创晋西北”中的一些重大问题。
当时，整风中的情况，如同甘泗淇向中央军委汇报中所说：“我们在对敌斗争中，基本上是团结的，在贺、关领导下，忠实于党，同心同德干，但有些同志过去对贺龙同志认识有不足和错误的地方，我们没有从本质上认识他。”这些不足和错误，直到“在毛主席领导下，不久前开了几个干部会，现已解决了”。
贺龙早年追随孙中山当过师长、军长和镇守使，但他从南昌起义直到延安，对党忠心耿耿，别无二心。可是我们党内，乃至他直接领导的部队，有些人对他始终抱有偏见。为此，1943年1月上旬，中共中央秘书长、主管西北局的常委任弼时，代表中央在西北局高干会上对贺龙作了公正的评价，高度赞扬了贺龙是一个立场坚定，有原则性，富有魅力、大公无私的同志。
整风结束后，随着国内外形势变化，以贺龙为司令员的联防军集体，根据中央“把敌人挤出去”的指示，拔掉了边区内的敌军据点，并且组织6个支队开赴抗日前线。1944年10月，由王震三五九旅组成的南下支队离开延安。贺龙陪同毛泽东、朱德等中央领导人检阅时，他伸出两只大手，鼓励指战员从敌人手中夺取武器，发展军队，巩固抗日根据地。
1945年4月，中共七大在延安召开。贺龙在大会上作了《关于地方工作的报告》，并当选为中共中央委员。
中共七大以后，国民党顽固派胡宗南制造“淳化事件”，悍然出动3个师的兵力，强占八路军在爷台山的阵地，并企图夺取关中，威胁延安。贺龙当即向蒋介石、胡宗南提出抗议，并指挥部队反击，果断及时地收回了爷台山，粉碎了顽固派的阴谋，巩固了延安抗日反攻基地的地位。
