1929年1月14日，根据柏露会议决定，朱德、毛泽东率红四军主力3600多人，从井冈山茨坪出发，沿井冈山东南侧的羊肠小路突出敌军包围圈，取道遂川县的大汾、左安向赣南转移。1月下旬，攻占大庾，与赣敌李文彬部仓促应战后转移到广东省南雄县乌经。1月底到达赣南寻乌境内，2月2日凌晨，部队在项山突遭追敌刘士毅部袭击，为了掩护毛泽东等突围，朱德手提冲锋枪，带领一个警卫班作后卫，直到下午4点多，由农民引路才找到大部队。在这次战斗中，与朱德在湘南时结婚的伍若兰被敌人俘去，受尽折磨，不久在赣州英勇就义。
2月10日，红军在大柏地利用有利地形伏击，与追敌刘士部第十五旅激战一夜，将敌军两个团大部分歼灭，俘敌800余人，缴枪800余支。这是红四军离开井冈山以来取得的第一次大胜利，扭转了下山后的被动局面。
2月中旬，红四军抵达吉安县东固，与在这一带坚持斗争的赣南红军第二、四团会合。休整一个星期后，经吉水、乐安、宁都，于3月4日占领广昌，再经石城抵达瑞金壬田。10日，穿过武夷山，第一次进入闽西。13日，红军分左、中、右三路迎头痛击驻防闽西重镇长汀的福建省防军混成第二旅郭凤鸣部，歼敌2000余人，击毙郭凤鸣，乘胜占领长汀，缴获大批武器弹药、一个军服厂和两个兵工厂。
红军解放长汀，受到城内广大群众热烈欢迎。朱德在南寨广场召开的万人大会上号召穷苦群众起来，向封建地主豪绅作斗争。红军协助长汀各界代表成立了临时革命委员会，建立了闽西第一个红色政权。红四军在长汀进行了整编，全军3000余人编为3个纵队，每个纵队下辖两个支队。
20日，朱德出席在长汀“辛勤别墅”召开的红四军前委扩大会议，讨论了形势和红军行动方针，决定利用国民党军阀混战即将爆发的有利时机，在闽西赣南20余县范围内，开展游击战争，发动工农群众，深入土地革命，建立工农政权，创建公开割据局面，争取与湘赣边界相连接，促进全国革命高潮的到来。
红军在长汀休整了17天。这期间，朱德和康克清结为终生伴侣。康克清是江西万安人，1927年参加过万安暴动，1928年参加红军，是个英勇顽强的女战士。
3月底，蒋桂战争爆发，朱德和毛泽东决定抓住这一时机，回师赣南。4月1日到达瑞金，同彭德怀率领的从井冈山突围出来的红军会合。针对中央的“二月来信”，红四军前委在5日开会讨论并复信，指出信中对形势的估计过于悲观，否认了将队伍分散进入农村的指示，认为应以游击战术利用蒋桂军阀混战时期实行“争取江西、同时兼及闽西、浙江”创建工农武装割据局面。
随后，红四军前委决定：彭德怀率红五军主力回赣江以西，恢复井冈山革命根据地，朱德和毛泽东率红四军在赣江以东，建立赣南革命根据地。
红四军转战赣南，在1个多月时间里，先后建立了于都、兴国、宁都3个县级红色政权，初步形成赣南工农武装割据的局面。
5月中旬，朱德和毛泽东又率红四军越过武夷山，第二次入闽。23日攻占龙岩，当晚撤出。25日占领永定，建立起永定县红色政权。6月3日再克龙岩，建立闽西第三个县级红色政权。接着，分三路进攻上杭白砂，横扫上杭旧县、才溪和南阳。在这里，将闽西长汀、永定、上杭、龙岩4县的地方武装改编为红四军第四纵队，红四军发展到6000人。6月19日，一举拿下回龙岩老窠的陈国辉部，共歼敌2000余人，缴获大批迫击炮、机关枪、步枪、弹药。
第三次攻占龙岩后，初步形成以龙岩、永定、上杭为中心的闽西根据地，建立了以邓子恢为主席的闽西苏维埃政府。
朱德(二排右二)与红军第一期团政委训练班全体人员合影。6月22日，在龙岩城召开了中共红四军“七大”，毛泽东、朱德等13人当选为前委委员，陈毅当选为前委书记。这次会议是为解决红四军党内争论、统一认识、加强团结而召开的，但没有完全达到预期目的。
因粤、闽、赣三省新的“会剿”将要到来，会议仓促结束，会后，毛泽东离开红四军，到上杭县蛟洋养病兼指导闽西地方工作。
中共红四军“七大”结束后不久，接到三省敌军“会剿”闽西的情报，朱德、陈毅赶到上杭蛟洋，同在那里的毛泽东等一起举行前委会，商讨打破敌军“会剿”的对策，决定第一、二、三纵队由朱德率领向闽中出击敌人，第四纵队留在闽西坚持斗争。
前委会后，陈毅按中央要求，离开部队去上海向中央汇报工作，前委书记由朱德代理。8月初，朱德率第二、三纵队（林彪的第一纵队因汀江水涨，过江迟缓，未能及时到白砂集中）冒着盛夏酷暑出击闽中，攻克宁洋、漳平，又攻大田不克，折向永春。8月底再克漳平，返回闽西，直逼龙岩。侵占龙岩的闽南军阀杨逢年吓得连夜逃离，撤回老窝，9月6日，红军四占龙岩，国民党军对闽西的“会剿”就此告吹。随后，朱德率第二、三纵队抵上杭县白砂同第一、四纵队会合。根据闽西特委和上杭县委的要求，准备在中秋节前后集中兵力攻下上杭。
上杭三面环水，城高墙厚，素有“铁城”之称。为了打好这一攻坚战，9月19日，朱德在白砂召开红四军支队长以上干部会议，进行战斗动员。他说“卢新铭是闽西最后一个土皇帝，为了巩固闽西根据地，我们要坚决拿下上杭城，干掉卢新铭！”第二天，朱德率红军和地方赤卫队万余人直扑上杭。途中，根据了解到的情况，又调整了攻城计划，决定待夜深人静时，涉渡汀江，以二、三纵队主攻北门，四纵队与赤卫队攻东门，一纵队一部配合赤卫队攻西门，其余作为预备队佯攻南门。
21日凌晨，朱德发出总攻命令，他登上城东北的小山头上指挥，佯攻南门的部队首先发起攻击，迫击炮轰城，吸引了大批敌人，这时朱德指挥主攻北门和西门的部队竖起云梯，爬上城墙，猛攻进城，激战至天明，全歼守敌，除卢新铭乘乱逃窜，千余敌人被俘，缴枪千余支。
打下“铁上杭”之后，朱德决定召开中共红四军“八大”。召开“八大”本来是要解决一些问题，但由于缺乏必要准备，事先没有拿出意见，而是放手让群众讨论，会议开了3天，毫无结果。这使朱德深深感到，不能缺少毛泽东强有力的领导，他同大家一起联名写信请毛泽东回来主持前委工作，以便加强领导，确立政治上的中心，但毛泽东因病未愈不能回来，朱德深以为虑。
9月底，趁两广军阀混战之机，朱德率第一、二、三纵队出击东江，曾一度攻克梅县。10月底再攻梅县，加上粤军对红四军形成合围之势，朱德决定撤出东江。
11月中旬，朱德率红四军主力返回闽西上杭，23日，重新攻占长汀城，当天，朱德主持前委会议。这时陈毅已从上海带着中共中央的信(即“九月来信”）回到部队中，会议传达中央来信的精神，其中包括对中共红四军“七大”前后领导内部争论处置办法的批评，指出红军正处在同敌人搏斗的环境中，主要的精力应是对付敌人，而不能放任内部斗争，对朱德、毛泽东要顾及他们政治上责任的重要，维护他们的威信，并明确指出朱、毛仍负责前委工作，毛泽东仍任前委书记。朱德表示坚决拥护中央指示，会议决定请毛泽东速回前委主持工作。26日，毛泽东在陈毅陪同下，从苏家坡来到长汀，与朱德会合，着手准备召开中共红四军“九大”。
这时，赣、闽、粤国民党军队又联合对闽西根据地发动第二次“会剿”，逼近闽西。红四军除留第一纵队一部在新泉警戒赣敌外，全部于12月中旬转移到上杭县古田。
28日到29日，中共红四军“九大”在古田曙光小学召开。会上，陈毅传达了中央九月来信，毛泽东作政治报告，朱德作军事报告。会议通过了毛泽东起草的中共红四军“九大”决议案。会上，毛泽东重新当选为红四军前委书记，朱德、陈毅等11人当选为前委委员。
古田会议期间，福建敌军刘和鼎部占领了龙岩，先头部队到了距古田30里的小池，广东敌军进到武平、永定，江西敌军占领了长汀，三路敌军对红军形成包围态势。为了打破敌军“会剿”，前委决定红四军离开闽西，进军赣南，调动江西敌军回防。
1930年1月9日，朱德率一、三、四纵队由连城入宁化，再冒着风雨西越武夷山进入江西省石城县境内，16日占领广昌，再折入宁都东韶地区，在这里，同毛泽东率领的第二纵队会合。1月下旬，朱德和毛泽东率红四军直下吉水、吉安，同红五军及红六军(刚刚由江西红二、三、四、五团合编而成）会合。2月初，在吉安陂头召开红四军前委和赣西特委以及红五军、红六军军委的联席会议，决定扩大红四军前委为总前委，作为四、五、六军及赣西南、闽西、东江、湘赣边等红色区域的指导机关，直接受中央领导。总前委由17人组成，毛泽东为书记，毛泽东、朱德等为常委，彭德怀、黄公略为候补常委。
陂头会议后，朱德和毛泽东指挥红军分路在赣南、赣西、闽西等地游击，开展群众工作，开展土地革命和建设红色政权，红色区域连成一片，形成中央革命根据地的雏型。
6月初，朱德和毛泽东率红四军从寻乌出发，第三次进入闽西，攻占武平直向上杭、长汀。驻守上杭官庄的金汉鼎部周志群旅急忙集结在订江东岸凭险抵抗，朱德指挥红军迂回奔袭敌军侧翼，摧毁守敌防线，一路追杀，占领上杭、长汀。
4月，中原大战爆发，这对革命势力的发展是个有利的时机。当时全国红军已达6万余人，开辟了十几块革命根据地。但此时的中共中央被李立三的“左”倾冒险主义统治，通过《新的革命高潮与一省或数省的首先胜利》的决议，命令全国红军攻打中心城市，这种“左”倾冒险主义错误很快被推行到各个革命根据地。
6月中旬，经长汀改编后，组建红一军团，朱德任总指挥，毛泽东任政治委员。下旬，红一军团从长汀出发，拟夺取九江、南昌，对这次行动，朱德和毛泽东都表示怀疑。但由于他们久居山区多年，不能全面了解有关国内和国际形势的情况，所以他们只得接受中央委员会的分析。
由于南昌敌军工事坚固，南昌守敌据城不出。于是在8月3日，朱德、毛泽东命令“进攻长沙，先取浏阳”，随后率红一军团西进，这时获悉彭德怀已率红三军团于7月27日进占长沙。几天后，又从报纸上得知红三军团于8月6日退出长沙，敌何键部正向第三军团追击。朱德、毛泽东立刻决定快速进军，配合红三军团歼灭这股敌人。
8月20日，朱德和毛泽东指挥红一军团攻打浏阳文家市，全歼湘敌何键部戴斗垣旅。接着，在永和市同红三军团会师。会师后，成立红一方面军，朱德任总司令，毛泽东任总政治委员，下辖第一、三军团，共3万人。还成立了中共红一方面军总前委，毛泽东为书记，朱德、彭德怀等为委员。第二天，红一方面军司令部命令“向长沙推进”。
8月底，红一方面军分三路进抵长沙郊区，并派出少数兵力向长沙进行火力侦察。长沙周围敌人修筑了许多工事，蒋介石为防止长沙被占，派参谋长何应钦到长沙督战，调动了30多个团的兵力，企图“迂回夹击红军主力”。
9月1日，朱德和毛泽东发出向长沙总攻击的命令。恰在这时，从一个俘虏兵了解到敌军准备以10个团从长沙南面铁路线上的猴子石出发，夹击红军。根据这一敌情，朱德立刻和毛泽东商议，调整原来的攻城部署，以三军团监视正面之敌，以一军团3个军布置在敌军出击线侧面，准备迎击。朱德还亲自下达手令：敌有奇袭，我有奇攻。可是，等了两天，敌军却无动静。朱德在长沙城外一个山头的指挥所里两天两夜没合眼，守着电话机，随时了解敌情，准备下达攻击令。一直等到9月4日下午3点，敌军两个团从猴子石出动。黄昏时分，红军发起猛烈攻击，把敌人逼到湘江边，淹死七八百人，生俘千余人，全歼敌两个团。
接着，对长沙城发起攻击，但用尽一切方法，无法冲破城四周密布的电网和坚固的防御工事。这时，大批国民党军驰援长沙，桂军已进抵湘潭。朱德和毛泽东感到不能再死打硬拼下去，于9月12日发出撤围长沙，进占株州、醴陵和江西萍乡等地的命令。
13日，红一方面军总前委决定挥师江西，攻取吉安。17日，毛泽东在醴陵给红军中央写报告，分析二打长沙不克的原因：一是未能消灭敌人主力于攻城之前，因此敌有余力守城；二是群众条件不具备，城内无工人暴动、士兵暴动来响应；三是红军缺乏攻城的重武器。这是对立三路线要求组织城市暴动、红军攻城、“里应外合”夺取大城市的主观冒险主义的批驳。9月下旬红军东进到袁州时，中共中央长江局代表来要一方面军折回头去再打长沙，朱德和毛泽东等经过详细讨论，决定不执行这个冒险主义的指示，按计划先打吉安，建立江西省苏维埃政权。
10月4日晚，朱德、毛泽东指挥红军和赣西地方武装数万人向吉安城发起总攻。守敌国民党军新编第十三师师长邓英惊慌失措，乘夜率部从赣江逃走。
解放吉安，其周围的一些县城也随之解放。赣西南一片沸腾，江西省工农兵苏维埃宣告成立。赣西南和闽西连成一片，形成中央革命根据地。这是朱德和毛泽东抵制立三路线，在迂回曲折的斗争中赢得的大好革命形势。
朱德与其他领导人一道取得了四次反“围剿”的胜利。在第一、二次全国苏维埃代表会议上，朱德两次当选为中革军委主席。第五次反“围剿”失败后，红军开始长征。长征途中战胜张国焘分裂行径，统帅三军在1936年10月胜利会师，完成了战略转移。
1930年10月，蒋介石对中央革命根据地发动第一次大规模军事“围剿”。
得知敌人这一动向，朱德、毛泽东等认为当前任务不是进攻大城市，而是积极防御、粉碎敌人“围剿”、保卫革命根据地。由于敌强我弱，决定采取“诱敌深入”的战略方针，命令红军东渡赣江，退回革命根据地，待机歼敌。
敌军由北向南，采取“分进合击”战术进入根据地中心地区，由于战线过长，兵力分散，弱点暴露出来。朱德、毛泽东决定对敌实行“中间突破”，先把敌阵线切开，然后各个击破。
初战告捷，30日，全歼敌张辉瓒部两个旅，共9000人，缴步枪8000多支和许多机枪、迫击炮、电台，并活捉张辉瓒。
战斗结束后，朱德召开俘虏大会，号召愿参加红军的可以参军，当时有二三千人参加了红军。
3天后，又消灭敌谭道源师一半6000人，缴获6000多支枪和各种重武器。
5天内，红军连打两个大胜仗，共歼敌1.5万余人，其他各路敌军纷纷撤退，红军取得了第一次反“围剿”的胜利。
