起义军节节胜利，再加上刘玄的称帝使王莽恐惧万分；他派大司徒王寻、大司空王邑率领精兵四十二万，从洛阳出发，直奔昆阳，号称百万雄师。
为了从气势上压倒起义军，王莽特意物色到一个巨人，名叫巨毋霸。巨毋霸长得像牛那样粗壮，又带着他驯养的一批老虎、豹、大象等猛兽，开始时真的给起义军造成很大压力。许多将领远远望见王莽的大批人马就胆战不已，主张放弃昆阳，另找其他根据地。
这时，刘秀站了出来，他对大家说：“兵家最忌未与敌人交兵就先有惧意。我们现在被包围，又缺少兵马和粮草，只有大家齐心协力才有取胜的希望。如果现在放弃昆阳，大家散伙，那就前功尽弃了。”
将士们都赞同刘秀的意见，就开始积极部署起来，最后决定由王凤、王常留在昆阳抵抗敌人，派刘秀带一支人马突围出去，到定陵、郾等地搬请救兵。
当天傍晚，刘秀仅带十二名轻骑乘夜出城。
次日清晨，王莽军队开始对昆阳城发动猛烈进攻。王莽的军队人数众多，武器精良，大将王寻、王邑都认为会很快攻下昆阳城，回去向王莽请功。但是昆阳城里的起义军顽强抵抗，防守得非常严密，两军处于相持状态。
此时，刘秀已带领一千多人的先锋部队来到官军的外围。王寻、王邑一看刘秀军队的人数很少，就派少数军队迎战。刘秀趁官军立足不稳，先带人冲杀过去，并一直冲到官军的中坚布阵，官军由此引起一片混乱。不久，各地支援昆阳的起义军纷纷赶到。起义军人数虽然仍少于官军，但他们各个斗志旺盛，越战越勇。
昆阳城里的王凤、王常，一见外面的援军已经到了，就打开城门冲了出去。起义军里应外合，奋力冲杀，王寻的军队更加慌乱起来。混乱中，王寻被一剑刺死，失去主帅的官军开始四处逃散，互相践踏，丢下大量的兵器和尸首。
这时天又下起了倾盆大雨，狂风呼啸，雷声震天，滍水（今河南鲁山，滍音zhì）涨满，溢了出来。逃到滍水边的官兵争相渡河，溺死的有几万人，使滍河的水都不流动了。王邑只带领几千人逃回洛阳，起义军大获全胜，这就是有名的昆阳大战。
昆阳大战后，形势发生了很大变化。海内豪杰纷纷起来响应，各地豪强打出反对王莽旗号的越来越多。公元23年，绿林军乘胜向王莽军展开强大的攻势。王匡率领一路军北上进攻洛阳，申屠建带领一路军西攻武关，直捣长安。
起义军来到长安，城里的居民纷纷响应。长安居民朱弟、张鱼等人带人烧了王宫的宫门，王莽在群臣的扶持下狼狈地逃到未央宫渐台。参加暴动的群众又把渐台围了几百重，他们一起呼喊让王莽出来受死。王莽走投无路，被冲进来的起义军杀死了。王莽的新朝仅维持十五年，就土崩（bēng）瓦解了。
绿林、赤眉大起义，席卷了长江、黄河流域，并最终推翻了王莽的反动统治。昆阳大战是这次起义中至关重要的一次战役，它从根本上摧毁了王莽的主力，为最后推翻王莽政权奠定了基础。
