刘瑾被处死后，武宗又宠信两个佞臣，一个叫江彬，一个叫钱宁。江彬因镇压农民起义有功，又善于迎合皇上的心意，被擢升为左都督，留侍左右，并赐国姓。钱宁身怀绝技，又会变着法儿让皇上开心，所以也受到宠信。两只公鸡关在一起，自然会斗得不可开交。结果，江彬占了上风，钱宁便渐渐销声匿迹。
江彬为了让武宗开心，引诱他四处游乐，不理政事。正德十四年（公元1519年），宁王朱宸（chén）濠叛乱。南赣巡抚、佥都御史王阳明立即发兵镇压，生擒朱宸濠，叛乱很快平息。这时，江彬却极力鼓动武宗御驾亲征，借机到南方游乐。大队人马，浩浩荡荡，从京城游到扬州，又游到南京。沿途搜鹰逐犬，捕鱼狩猎，吃喝玩乐，骚扰百姓。所到之处，鸡犬不宁，民怨沸腾，直至第二年才回朝。回京不久，一场暴病夺走了武宗的生命，那年他才31岁。
武宗没有子嗣。皇太后和内阁首辅杨廷和做主，让武宗的堂弟、兴献王朱（yuán）的世子朱厚（cōng）继承大统，改元嘉靖。史称明世宗。
世宗入嗣之前，大政由杨廷和总理。杨很有政治才能，在新皇帝即位前整饬朝政，严明纲纪，取得了一定的成绩。
世宗即位后，在议定其生父兴献王的崇祀、称谓等重大礼仪问题上，朝臣意见分歧。杨廷和主张世宗称亲生父母为“皇叔父母”，另一些人则主张称“皇父母”。杨廷和的意见虽符合封建礼制，却得不到世宗的支持。两年后（嘉靖三年），杨被迫去职。此后的内阁首辅，多热衷于争权夺利；加上世宗又不是个争气的皇帝，所以明朝的政治依然腐败。
朱厚虽不像他的堂兄武宗荒淫浪荡，却崇尚道教，迷恋丹汞。在太监崔文等人的怂恿下，找来一帮道士，在乾清宫、坤宁宫等处建坛作法，祈求长生之术。
道士为迎合皇帝的心意，谎称自己有祈雨召鹤之法。
下雨是自然现象，鹤是他们精心驯养的，受人驱使。世宗信以为真。
道士还和太监沆瀣一气，趁深夜皇帝熟睡之际，将桃子放在世宗寝宫的御床上，说是仙人所赐。有时还染成“五色灵龟”，炼出“仙丹妙药”，呈献给皇上。前者说是天降祥瑞，后者说是服后成仙。他们还吹嘘自己有“点石成金”之术。世宗都深信不疑。
龙虎山道士邵元节奉诏进宫，世宗恩宠有加，除赐给冠服、金银、禄米、田产外，还为他建造了“真人”府邸。嘉靖十八年（公元1539年），邵元节去世，世宗下令当地官府为他举行隆重葬礼。后来他又宠信妖道陶仲文，授给他少保、礼部尚书、少傅、少师等要职。
世宗一方面信奉道教，一方面迷恋女色。当时宫中美女如云，却满足不了他的****，还经常派人到民间遴选淑女，供其享乐。为了炼出长生之药，他听信方士的胡言，以少女初潮经血为原料，炼什么“先天丹铅”。宫女们不堪其虐，密谋杀掉世宗。
嘉靖二十一年十月的一天凌晨，世宗正在端妃曹氏宫中熟睡，以杨金英为首的16名宫女一拥而上，用一块黑布蒙在世宗脸上。有的卡住他的脖子，有的按住他的手脚，准备用绳套将他勒死。就在她们猛拉时，才发现杨金英误将绳套扎成死结，致使计划失败。一名宫女为了逃避罪责，慌忙跑去告密，世宗这才捡回了一条性命。事后，十几名宫女，连同端妃曹氏和与此案有牵连的宁嫔王氏，全被凌迟。历史上称这次事件为“壬寅宫变”。
世宗再也不敢住在乾清宫了，移居到西苑燕王旧宫。
他当众宣称已和尘世绝缘，再也不上朝视事，整天闭门潜修，服药炼丹，俨然一个出家的道士。
嘉靖四十三年（公元1564年），户部主事海瑞极为忧虑，就买了一口棺材，诀别妻子，冒着“触忤当死”的危险上书皇帝，历数他听信小人谗言、酷信道教、竭民脂膏、滥兴土木。世宗大怒，下令把海瑞关进大牢。世宗死后，他才获释出狱官复原职。
嘉靖一朝，严嵩（sōng）父子就是当时的两条恶犬。严嵩祖籍江西，擅长诗文，工于谄媚，深得世宗宠信。嘉靖二十一年入阁参政，两年后升为首辅。二十多年间，他日夜随侍西苑。世宗夸他忠诚勤勉，办事果断，因而他独揽了朝廷大权。其子严世蕃时任工部侍郎，他通晓时务典制，常能按照世宗的心意奏答，严嵩经常让他代行政事。各部有事请严嵩决断，他便回答说：“你们等着，我和小儿计议后再定。”
朝中人都说：“皇帝不能一刻没有严嵩，严嵩也不能一刻没有儿子。”有的人则干脆称他们父子为“大丞相、小丞相”。
严氏父子依仗权势，贪赃枉法，祸国殃民。官吏的任免升迁，都以贿赂多少为标准；不愿阿附的人则受到迫害，有的免官，有的下狱，有的甚至被砍掉脑袋。有人说严家的财富比皇帝还多。当时北京流传的民谣“可笑严介溪（严嵩），金银如山积”就是佐证。
嘉靖四十一年，严嵩被免官回故里，其子严世蕃因作恶多端，被处以斩刑。
由于世宗的昏庸，严嵩父子的误国，导致了明朝边防力量削弱，给鞑靼的侵扰造成了可乘之机。
嘉靖二十九年（公元1550年），鞑靼可汗俺答率部进犯大同，守将仇鸾贿之以重金，俺答遂引兵东进，攻陷了古北口。京师为之震动。
那时，嘉靖帝正在西苑修炼，听到边报，一面下令集中城中兵马，严守城门，一面招募义勇，号召各地驻军入卫京师。
严嵩自有“高见”。他对世宗说：“俺答并非觊觎我大明江山，他们掠取了大批人口、牲畜和财物后，自然会引兵西去。”
不出严嵩所料，几天后，俺答便满载着金银布帛，驱赶着骡马人丁，耀武扬威地撤回塞北去了。敌人走了，糊涂天子硬说这是神仙保佑的结果。
明世宗到了垂暮之年，羽化登仙的企盼仍没有泯灭。
过了45年的半皇帝半道士的生活后，他还是死了。
