守将朱文正有智有谋，自四月至七月，守城八十五天而未破。是时朱元璋之主力也攻庐州三月未下。而陈友谅部已攻占了吉安、临江、无为州等地。七月，朱元璋召徐达、常遇春部主力，亲率大军回救洪都。陈友谅则撤洪都之围，东出鄱阳湖迎战，从而开始了三十六天的朱、陈大决战。
两军首先在鄱阳湖以南的康郎山附近水域相遇。朱元璋与刘基同乘在指挥船上。朱元璋遥望陈友谅水军楼船密麻麻黑鸦鸦连成一片，有如群山远亘，不禁内心不安，乃虚心求教。刘基不慌不忙地说：“竖子自壮声威，徒惹人笑。吾当效诸葛卧龙，火烧连营八百里。”
朱元璋说：“其楼船尚未以铁链相连，奈之何？吾无老将军黄盖之人以计近袭，又奈之何？”
刘基笑慰道：“楼船高且阔，一层失火，必焚其余。船大火大，船高火高，一船起火，必及其余。敌自恃船高舰阔，不怕与我近战。我军正好迫近以火攻之。君只需多备强弓火弩，游走快船，选果敢之士，我必以风壮君声威。”朱元璋深以为然。乃急集油脂火引，强弓劲弩。
刘基更命军械司效宋法，赶制大小火箭数十枚，内装火药，名曰“火龙”。而诈以“没奈何”称之，唯恐泄密也，用以专攻陈友谅座船。
水面早晚有雾，有雾则无风。有风也早晚风向各异。
因近康郎山，风势水势又有不同。
刘基乃暗访当地使船高手，细询捕鱼老翁，详查有关地方记载，终于选定了有利的开战日期。
据《明太祖实录》记载，七月二十二日下午：
“东北风起，上命以七舟载荻苇，置火药其中，束草为人，饰以甲胄，各持兵戟若斗敌者，令赶死士操之，备走舸于后。将迫敌舟，乘风纵火，风急火烈，须臾抵敌舟。其水寨舟数百艘悉被燔，烟焰涨天，湖水尽赤，死者过半。”
据目睹者后来讲述：东北风一起，朱元璋一声令下，万橹齐摇，百舸争发。及至陈友谅军前，始发声呐喊，擂鼓振威，有如巨灵神将发怒，亚赛天崩地裂。敌尽胆寒，我军死士已将荻苇点燃，及冲至敌巨舰楼船近旁，已如一团团烈火。敌舰首尾相连，调转失灵，面对扑天而来的大火，躲无可躲，逃无可逃，纷纷被燃着起火。随后冲至走舸更以火龙向楼船巨舰劲射，致敌船楼上楼下一齐着火，船左船右皆起烈焰。只见火借风势，风助火威，直烧得敌哭爹喊娘，再也无心恋战。不分官兵，不论勇怯，纷纷跳水逃生。刘基又命人齐将劲弓火弩向敌密集处疾射，作第二波攻击。使敌不被烈火烧死，亦被弓弩射死。血染江水尽赤，火烧江天皆红。敌空有楼船屹立如山，却奈何不得蚁附之游走小船。正是，敌方徒叹“没奈何”。我方笑论“没奈何”。同是没奈何，相差何其多也。
这一战，与三国时期的赤壁之战相比也毫不逊色。
刘基巧借火攻，大获全胜。陈友谅两个弟弟友贵和友仁均因焚船而死，平章陈普略亦被烧死。楼船损失过半。
元气大伤，决战血耻不成，更令气沮势颓。陈友谅只得收拢固守，以求喘息。
朱元璋虽获大胜，缴获却不多，皆因尽遭火焚之故也。两军相峙之势犹存，一时难以突破。刘基与朱升等人商议，以为非断其退路，绝其援军，截其策应，不足以致其性命。朱元璋亦深以为然。乃下令移师湖口。令常遇春、廖永忠诸将率水军横断湖面，以阻其归路；遣别将蕲州、兴国以绝其援军；朱文正率军至南康、都昌以绝其粮道；又于湖岸立栅以陆军策应水军。
陈友谅得报大惊，进退失据，此地实难以固守，只得拼死突围，欲奔还武昌，以待将来。
却陆路被阻，湖口被截，两种撤退方案相比，仗恃自己尚有楼船数十艘，水军较善水战，遂决定向湖口突围。
八月二十六日，陈友谅下令向湖口突围，不料争战中被劲弩一箭穿喉身死，众将士失去指挥，斗志全无。
次日，陈荣等率五万余众向朱元璋投降。至此，鄱阳湖决战以朱元璋的彻底胜利而告终。
这次鄱阳湖决战，刘基功不可没。首先，针对敌强我弱的客观实际，提出强中有弱，弱中有强的观点，鼓舞了士气，给人以希望。其次，巧妙地运用了火攻，改进了火器，实现了以弱胜强，以小船打大船的战例。第三，适时提出了移军湖口的策略，为粉碎陈友谅最后的侥幸心理给予致命一击。确保了朱元璋将来的发展势不可阻挡。
此次战役还有一惊险一幕：据《明史·刘基传》载：
“太祖坐胡床督战，基侍侧。忽跃起大呼，趣太祖更舟。太祖仓卒徙别舸，未坐定，飞炮击旧所御舟立碎。”
此事一经《明史·刘基传》描述，一幅惊险刺激的画面立时展现在读谁知朱元璋与刘基及一行主要随员上得别船，尚惊魂未定，就听得天崩地裂的几声巨响，原先所乘之船已被陈友谅方飞来的炮火击得粉碎，水面只剩下一片漂浮着的碎木。
朱元璋与刘基正坐在同一艘指挥船上指挥作战，朱元璋坐在类似今天的沙发——矮脚胡床上，半依半靠，遥指前方，信心十足地对刘基正说着什么，刘基则微笑着侍立在朱元璋身旁，有问必答，面带微笑，一一给予解释……忽然，刘基收到了某种信息，预感到某种巨大的危险即将发生，便急切地要求朱元璋立即换乘别的战船。朱元璋虽然不明就里，但是经过几年相处，知刘基绝非荒诞鲁莽之人，事出必有因，便不多想，仓促地转移到别的船上，连胡床也未携带。谁知朱元璋与刘基及一行主要随员上得别船，尚惊魂未定，就听得天崩地裂的几声巨响，原先所乘之船已被陈友谅方飞来的炮火击得粉碎，水面只剩下一片漂浮着的碎木。朱元璋不禁被吓得目瞪口呆，惊出了一身冷汗。两眼呆呆地望着刘基，弄不清刘基究竟是怎样的一个人，竟然奇迹般地救了自己一条命……
刘基究竟是怎样一个人，为什么能救了自己和朱元璋及众人一条命？有几种解说：
一是经验说。刘基凭借经验预感到己船已被敌人注意，有被敌方炮火袭击的可能，所以要改乘别船。此说有一定道理，但无法解释忽跃起、趣、仓卒、尚未定、立碎等时间性极强的描述。
一是演绎时空隧道说。持此论者认为刘基从另一倒流的时光隧道中看到了座船被炮火击碎的场景，所以即令朱元璋改换座船。君不见，传说中的包龙图能日断阳，夜断阴，就是因为他或许可以出入两种时光隧道。
一是神仙说。真天子自有六龙护驾。刘基即是辅佐真命天子的星主下凡，所以能如此这般。
这种解释最为省力，一切常理解释不了的均可照此办理。
陈友谅死后，其子理、太尉张定边等拼死突得重围，退守武昌。朱元璋不给敌以喘息之机，大军追击围困武昌达六月之久，终于令陈理不得不衔璧肉袒，率张定边等出城投降。树倒猢狲散，汉、沔、岳诸郡县也相继归降。
至年底，朱元璋已将陈友谅原先的势力范围全部囊括手中，为以后夺取全国胜利扫清了最大障碍。
陈友谅既灭，朱元璋称帝的问题就提到了议事日程上来；长期追随、浴血奋战之诸将亦想早日封将人相，取得正式名分。至正二十四年（公元1364年）正月，朱元璋即吴王位，置百官，规定品秩，设中书省，以李善长为右丞相，徐达为左丞相，常遇春、俞通海为平章政事，汪广洋为右司都事，张昶为左司都事。次年七月，设太史院，以刘基为太史院使。太史院和太史院使以现代的观点看来，似属闲职。但是就当时当世来说，要沟通天、地、人，代君王祈福天地，为百官趋吉避凶，查人世运程，观天道变换，求国运昌隆，非太史官员莫属。
因之，刘基所掌是很重要的“闲职”。而以朱元璋的观点，刘基能掐会算，能预知祸福，此职非刘基不能担任。当然，朱元璋绝不会将实际权力很大的官职给予追随尚短，只知指手画脚，而无赫赫战功的刘基，那样势必导致长期追随的众将心理不平衡，于帝业就太危险了。作为一代开国君主，只有知人善任，善于调动每一个臣下的积极性，才能令众望所归。作为臣下，要有自知之明，不能矫功罔过；低调臣服，才能讨得君王喜欢，保得禄位长久。
刘基由仕元廷的不得意，到现如今的贵为吴王朱元璋的帝师，早已证明了：我行，所以我能；在元廷的不得意不是因为我无能，而是彼元廷无识人之能耳。人争一口气，故刘基得掌太史令，也是满心欢喜。朱元璋仍然要刘基参与军机，以备顾问，刘基也就继续发挥其所长了。
自至正二十五年（公元1365年）十月至吴元年（公元1367年）九月，在近两年的时间里，朱元璋对东侧的张士诚发动了三次大规模的攻势，取江北，收湖州、杭州，终于在平江（今江苏苏州）将张士诚俘获，使榻侧终无他人安睡。
随即，朱元璋以朱亮祖、汤和等率水、陆大军向南征讨方国珍。年底，方国珍乞降。
至此，朱元璋已占据了南部半壁江山，那些富庶省份为朱元璋北伐提供了有力支持。
徐达、常遇春著名将领率大军北伐，所到之处，无不披靡，元军守将，纷纷献降。
此间，刘基常与朱元璋促膝密谈。刘基竭尽所能，从用兵之道，到治国之道，无不侃侃而谈。朱元璋后来回忆说：“节此随军行，每于闲暇，数以孔子之言开导我心，故颇知古意。及将临敌境，尔乃昼夜仰观乾象，慎候风云，使三军避凶趋吉，数有贞利。”朱元璋绝非妄自菲薄之人，不会对臣下无中生有地乱加称赞，定是有所因而发。因此，可以断言，帝师刘基通过朱元璋对大明江山的深远影响，必将逐渐显现出来。
孔子学说中心点是“仁”。胡大海攻取浙东诸路时，朱元璋就严令将士“克城以武，安民以仁。”攻讨张士诚时，朱元璋饬令诸将“约束官兵，毋致掳掠，违者以军律论罪。”讨伐方国珍时，朱元璋也明令“三州之民疲困已甚，城下之日，毋杀一人。”徐达、常遇春北伐时，朱元璋令约束其属下将士“毋肆掳掠，毋妄杀戮，毋发丘垅，毋毁庐舍。”凡此种种，为朱元璋的军队树立了良好形象，为水深火热中的百姓带来希望曙光，致使大军所到之处，无不归降，极大地减少了战争给平民百姓带来的副作用。
同样，朱元璋也将仁运用到了敌方。如对平江城外张士诚母亲的坟墓，就下令“慎勿侵毁”。
传谕张士诚治下军民“无恐无畏，毋妄逃窜，毋废农业”。
在民族政策方面，朱元璋也体现了仁的思想。认为各个民族，无论蒙占、色目，“均同生天地之间”，凡“知礼义，愿为臣民者，与中夏之人抚养无异”。其挥师北进，就是为了“使民皆得其所”。这种提法与汉人推翻蒙古人统治的狭隘民族观念不可同日而语。因此，山东、河南诸州县纷纷降附。
朱元璋之种种“颇知占意”的举措，恰恰证明了是帝师刘基“数以孔子之言开导我心”。
朱元璋以前之所以接受朱升“缓称王”的建议，是不愿意过早树敌，以积攒实力。今既称王，就要气势宏伟地大干一场，于是，新王朝的种种筹建工作便紧锣密鼓地进行了。文臣中以李善长、刘基、宋濂出力最多。
刘基着力最多的有以下几方面：
定都建都。明朝都城是南京。南京以前名应天府，应天府以前叫集庆。集庆本为路名，天历二年（公元1329年）改建康路置。治所在上元、江宁（今南京市）。
辖境相当今南京市及江宁、溧水、溧阳、高淳等地。至正十六年（公元1356年）为朱元璋所攻克，遂成为朱元璋的临时权力中心，改名为应天府。应天府原系六朝古都，有龙盘虎踞，力揽四方之势。历代繁华，早已具有城市规模。至正二十四年（公元1364年）在此即吴王位，建中书省，置百官，已初具都城规模。从秦朝就传说钟山有天子气，但是旧城距钟山尚有一段距离，朱元璋为使子子孙孙永沾天子气，乃“命刘基等卜地定作新宫于钟山之阳。”时至正二十六年（公元1366年）八月。
刘基等人领命后，遂实地勘查，精心选址。经反复堪舆推论，至十二月才确定下来。
中国自古就讲究风水。堪舆学说并非空穴来风，而是人与自然相处要注意的必然结果。人从有巢氏的树居变为洞居穴居，进一步发展到地面居住，极大地扩展了自己的活动范围。此后如何在居住方面趋利避害，是人类本能的反应。人离不开水，逐水而居又须不为所害；人离不开风，又不能为风所苦。地震、火山爆发、水灾、山体滑坡等罕见的大规模自然灾害，平时容易发生的各种水火隐患，均是有心人注意和加以研究的问题。有心者以前代和当时的智慧，总结出各种规律性认识，乃形成堪舆学。附加的种种神秘色彩，只不过是自抬身价的外加包装罢了。
道家不等于堪舆家，但是与风水有很大关系。阴阳学说，五行学说，元燕论，均离不开风水地理。刘基爱好广泛，博学多闻，结交中亦有三教九流之人。刘基以平生所学，推论各种利害，终于达成最终方案，报请朱元璋批准。十二月，朱元璋“命有司营建宫社，立宫室。”
吴元年（公元1367年）九月，新宫落成。
《明太祖实录》对此有较为详细的记载：
“八月庚戌，朔。命拓应天（之）地。初，建康旧城西北控大江，东近白下门外，距钟山既阔远而旧。内在城中，因元南台为宫，稍庳隘，太祖乃命刘基等卜地，定作新宫于钟山之阳，在旧城东白下门之外二里许。故增筑新城，东北尽钟山之趾，延亘周迥凡五十里许，规制雄壮，尽据山川之胜焉。”
