第2章 乙型肝炎的治疗 (2)
临床上经常碰到不理解抗病毒治疗重要性的患者，他们关注的往往是肝功能是否异常，ALT是否升高，总是希望通过短时间的降酶保肝方法使某些肝功能相关指标恢复正常。其实，在这种情况下使肝功能完全正常是非常困难的，即使治疗后有短时间的ALT恢复正常，也不可能会长久，而且会反复发作，可导致病情进一步加重。因为肝炎的发作和肝功能的异常主要和两种因素有关，即病毒活跃复制和机体免疫反应。长期病毒活跃复制可激发机体免疫反应，从而导致肝炎反复发作。因此，只有通过“釜底抽薪”，有效地清除或抑制病毒复制，肝炎发作才会平息，肝功能就会真正恢复正常。抗病毒治疗不仅是为了维持肝功能正常，更重要的是为了阻止肝炎向肝硬化和肝癌进展。慢性乙肝的治疗，抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒冶疗。并且，临床上也发现HBV感染者的不同结局，也就是表现出的疾病谱与HBV-DNA的多少之间也呈正相关系。因此，不容置疑，持续抑制病毒复制是治疗的关键。
抗病毒治疗的疗程较长，抗病毒治疗尽管难以根治乙肝，但长期坚持可有效阻止病情进展。尽管长期治疗所需费用较高，但如发展成为肝硬化或肝癌，治疗就更困难，费用就会更高。不接受抗病毒治疗，不坚持长期抗病毒治疗，病情将持续发展。因此，从这个角度来说，抗病毒治疗的目的与其说是为了根治，还不如说是为了长期阻止病情发展。
哪些情况下需要接受抗病毒治疗？
到底什么样的情况需要接受抗病毒治疗，一般而言，对于反复发作的慢性乙肝病人，最好是接受治疗。而这个反复发作的慢性乙肝病人又是有所指的，并非每个HBsAg阳性的病人皆为这类对象。其中，反复发作指的是在半年之内有过2次以上的肝功能ALT升高的情况，并且一定要明确是慢性乙肝所致，也就是说要排除其他引起肝功能异常的可能因素，如脂肪肝、药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎以及甲亢等，均可引起肝功能异常。其次，还要看病人的HBV-DNA的量到底有多高。再次，病人的“两对半”检查中，HBeAg的阳性与否也是一个很重要的参数。如果阴性，抗病毒治疗的指针可以适当放宽一些。
另外，在决定是否建议抗病毒治疗考虑时，大家也应该充分注意患者的家族成员疾病谱，如果已经有直系亲属出现了慢性乙肝相关的严重的疾病如肝硬化、肝癌等，那么也应该注意尽早抗病毒治疗，让HBV-DNA维持在低水平复制状态下，以最大限度地防止这类情况的发生。显然，对于18岁的女性患者，单凭一个HBsAg阳性是决定不了是否抗病毒治疗的，还需要作一些相关的检查再来决定。
急性乙型肝炎患者需要抗病毒治疗吗？
对于急性乙肝患者，一般不主张应用抗病毒治疗，而只需注意休息，并辅以保肝对症治疗即可。经过一段时间，一般可痊愈。进行综合治疗后，病情恢复，HBsAg也转阴了。当然，对于急性乙肝也要引起重视，如果不及时休息、治疗，甚至依旧劳累工作，那有可能加重病情，甚至发展为急性肝坏死，导致不良结局。
急性乙型肝炎是一种相对自限性疾病。其治疗原则是早发现，早治疗，尽量减少和避免病情发展或迁延不愈。强调隔离、充分休息、合理饮食、适当增加营养。用药以退黄、降酶、保肝、提高机体免疫力为总则。急性乙肝90%以上可自愈，在治疗过程中表现血清HBV-DNA定量逐渐降低至无法检测出，HBsAg逐渐消失，抗-HBs出现；e抗原血清转换至e抗体消失；HBcAb可长期存在。这些转变自发病开始，一般6个月内完成。
急性乙肝一般不需要抗病毒治疗，但有些急性乙肝会慢性化，其发病率在5%～10%。这些人往往存在免疫功能低下，包括：移值、化疗和使用免疫抑制药的患者等。在感染乙肝后无法彻底清除病毒，需要短时间使用抗病毒药物，尽快控制体内的病毒复制。对于明确诊断急性乙肝患者，动态观察血清学变化，在6个月左右HBV-DNA定量仍然阳性（＞104拷贝/毫升）和（或）HBsAg阳性者，可以使用抗病毒药物，最好选择干扰素治疗。
5. 目前有哪些应用于临床的抗乙肝病毒药物
慢性乙肝抗病毒药物的发展非常迅速，也是广大乙肝患者相当关心的话题，经常有患者来到诊室询问是否有新的抗病毒药物上市。
在众多抗病毒药物当中，干扰素是最早用于抗病毒治疗的药物，用干扰素抗乙型肝炎、丙型肝炎（乙肝、丙肝）病毒已将近30年，临床实践证明取得了一定的效果，至今仍不失为抗乙肝、丙肝病毒的一线药物。但总的来讲还不能尽如人意，干扰素需要注射给药，干扰素有不良反应，有的病人用药后会出现一时性的抑制骨髓导致白细胞下降，中性粒细胞减少，当然停药后可恢复，因此需要定期查血。还有的病人用药初期2～3天内发热，类似感冒的症状，在选择病例上受到限制。而核苷（酸）类似物是近十几年迅速发展起来的一类重要抗病毒药物，临床应用十分普遍。目前已有拉米夫定、阿德福韦（酯）、恩替卡韦以及替比夫定等多个核苷（酸）类似物类药物可供选用。
最近一次亚太肝病年会上制定的免疫调节剂胸腺素α也被应用与抗病毒治疗。至今有三类抗病毒药物可供选择，今后会有更多的药物应用于临床，供广大患者选用。
6. 干扰素的三大功能
追溯其源，干扰素是人体免疫细胞产生的一类细胞因子，它是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答反应而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。英文名称为Inteferon，简称IFN。
干扰素有多种亚型，其中最大的一类亚型是α-干扰素。科学家们发现，机体对入侵的异种核酸（包括病毒）都产生干扰素以进行防御。当机体细胞受到病毒感染时，机体细胞产生干扰素，干扰病毒复制。它是机体抗病毒感染的防御系统。
α-干扰素具有三大功能：抗病毒作用、抗肿瘤作用和免疫调节作用。抗病毒作用是干扰素最重要的也是应用最广的作用。干扰素是通过抑制病毒复制和调节机体免疫功能，从而发挥抗病毒作用。大量的基础和临床研究已证实，α-干扰素具有强有力的抗病毒复制作用，是迄今为止治疗慢性乙肝的首选抗病毒药物，并且对其他多种病毒感染也有效。另外α-干扰素还具有抗肿瘤作用和免疫调节作用。
随着生物技术的发展，通过基因工程重组技术，可以在人体外大规模生产人干扰素，这就是基因工程干扰素。基因工程α-干扰素与血源性干扰素相比，具有无污染、安全性高、纯度高、比活性高、成本低、疗效确切等优点。
将α-干扰素聚乙二醇化，使干扰素分子量增大，在体内停留时间延长，可以起到更好的抗病毒作用，目前上市的品种有派罗欣（PEG IFNα-2α）和佩乐能（PEG IFNα-2b）。
7. 干扰素治疗的适应证有哪些
α-干扰素主要有多种生物学作用：抗病毒、抗肿瘤、免疫调节和抗肝纤维化作用。用α-干扰素治疗慢性乙肝，能抑制乙肝病毒复制，促进乙肝病毒清除，减轻肝炎症及坏死，促进肝细胞修复，防止或延缓病情发展为肝硬化，预防肝癌的发生，同时能改善患者的生活质量。α-干扰素是被美国食品与药品管理局（FDA）最早批准的用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物，迄今在临床上已经使用了20多年，已用于大量患者的治疗，是国际公认的治疗慢性乙肝的首选抗病毒药物，目前仍被认可对慢性乙肝有明确的长期疗效的药物。干扰素用于治疗肝功能处于代偿阶段的患者，如果是晚期肝硬化或重型肝炎患者使用干扰素治疗，可以引起肝功衰竭，危及生命。
目前使用干扰素治疗的主要对象是慢性乙型和丙型肝炎的患者，而且在乙型肝炎患者中，有以下情况应用干扰素治疗反应较好：①治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力持续升高者；②治疗前血清HBV-DNA水平低者；③病程较短者；④肝组织病理有活动性炎症病变（如有碎屑样坏死）者疗效佳；⑤无重叠感染者（如丙型、丁型肝炎等）；⑥无HIV感染或免疫抑制药治疗者；⑦女性患者疗效比男性为佳。
8. 应用干扰素的不良反应及处理
经常有患者在应用干扰素过程中出现各种各样的不适症状，内心颇感焦虑。确实不管是普通干扰素还是长效干扰素，均有较多的不良反应，但大多都是可逆性的，也就是说当停用药物或减少剂量后可以恢复。
一般而言，在干扰素应用中常见以下不良反应，如发热、肌肉酸痛、乏力、类似流感样发作，可持续1～3天，但有不少患者，不发热，其他反应也不明显。发热多在注射后2个半小时以后出现，因此最好在晚饭后注射，有发热者，多喝些水入睡，如有高热可服用解热镇痛药，不影响以后继续用药。一过性末梢血白细胞、中性粒细胞减少和血小板减少，根据下降情况由医生做必要处理。有的患者白细胞、中性粒细胞不受影响，应在用药期2～3周查血一次。注意精神异常表现：使用干扰素前要了解患者精神状况，用药过程中有的患者出现抑郁、妄想、重度焦虑，要注意观察。
其他尚可出现一些少见的不良反应，如肾脏损害，心血管并发症，视网膜病变，诱导自身抗体和自身免疫性疾病，此时应停止干扰素治疗。
9. 当出现哪些情况时不能应用干扰素
相对于另一类抗病毒药物核苷类似物而言，干扰素具有疗程确定，疗效较好的优点，但是由于在应用过程中可出现很多的不良反应，甚至可以导致肝功能的恶化，而大受限制。因此在选用干扰素抗病毒时必须掌握好适应证和禁忌证。当你存在如下情况之一时不能应用干扰素抗病毒治疗：妊娠、精神病史、癫病、未戒的酗酒或吸毒、未经控制的自身免疫性疾病，失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞和血小板减少者（由医生定）。如有以下情况时应慎用干扰素：甲状腺疾病、视网膜病、牛皮癣、抑郁病史、未控制的糖尿病和高血压、总胆红素高于正常3倍，特别以间接胆红素为主者。总之，干扰素的应用需在专科医师的严格指导下使用，不可随意。
10. 慢性乙型肝炎干扰素治疗方案的具体制定方法
慢性乙型肝炎治疗的关键，在于抗病毒治疗。慢性乙肝患者，不论是“大三阳”还是“小三阳”，如果转氨酶升高或者肝活检证实肝组织有明显炎症，同时HBV-DNA阳性，都可以考虑使用干扰素治疗，目前常用的是普通干扰素和长效干扰素（派罗欣、佩乐能）。具体方法是：α-干扰素一次300万单位至600万单位，肌内或皮下注射，隔日注射1次。疗程至少6个月。根据病情需要，可延长疗程至1年以上。长效干扰素则每周使用1次，疗程同α-干扰素。干扰素的治疗必须达到以下效果6个月后才可考虑停药：①转氨酶恢复正常，HBV-DNA转阴，e抗原转阴，并且e抗体转阳，此称之为“完全应答”。②达到完全应答后，必须再巩固治疗3个月，以提高疗效，防止复发。③临床用药情况证实，如果确属适应证，且用药规范，在疗程结束时约50%的患者可达到完全应答。④疗程结束后若长期随访，还能观察到α-干扰素能逆转或阻断肝纤维化的发展。
11. 核苷类药物的优缺点有哪些
大约10年前开始应用核苷类药，这给乙肝抗病毒治疗药物的选择上增加了品种，是乙肝治疗路上的又一里程碑。这类药物是口服用药，每天只服一次，方便了病人，且不良反应少，对肾功能损伤较轻。核苷类药物主要是抑制病毒复制，不让病毒生长增殖，对它管制，这样就可以改变了慢性乙肝病人的病情发展和预后，减少肝硬化、肝癌的发生，提高生活质量，延长患者的生存期，但需要长期1～3年或更长期的用药。
目前上市的有4种核苷类药，下面简单地做个介绍：
