3.3 蛋白激酶C （protein kinase C，PKC）
PKC的异构体PKCζ和PKCλ在胰岛素刺激的GLUT4的转位过程中同样发挥重要的作用。PKC是一类Ca2+/磷脂依赖性的蛋白激酶，被激活后通过促进体内胰岛素受体在丝氨酸994位点磷酸化，降低其激酶的活性。其表达的增加可促进IRS-1丝氨酸残基磷酸化，从而减少胰岛素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化以及IRS-1相关的PI3K通路［29］，表明PKCζ负调控胰岛素信号是调节InsR的关键分子。PKCζ/λ以及Akt两者均为丝/苏氨酸激酶，二者均可被PDK所激活，PDK能分别使Akt的丝氨酸473残基和PKC的苏氨酸410残基磷酸化，这对激活它们是必不可少的。实验数据支持PKCζ和PKCλ能促进胰岛素刺激引起的GLUT4的转位［30］。
3.4 糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）
GSK-3β是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶，能够负性调节多条信号通路，在PI3-K 信号转导通路中扮演着重要角色，还可通过影响血液中葡萄糖的浓度，参与细胞凋亡的调控。GSK-3β广泛地分布在迄今为止研究过的所有真核生物细胞中，在糖原的合成过程中是重要的限速酶。研究发现，GSK-3β参与了众多信号转导通路的传导过程，作为一种多功能的激酶在肿瘤的发生、发展、细胞的分化、凋亡过程中均扮演了重要的角色［31-32］。GSK-3β位于胰岛素信号转导途径的末端，当胰岛素抵抗发生或胰岛素绝对缺乏时，导致胰岛素信号转导途径下降，位于PI3K下游的GSK-3β则活性上升，抑制糖原合成。
4. 葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）
胰岛素的重要功能之一就是刺激葡萄糖从血液中转移到组织细胞内。这一过程主要是由易位于细胞膜上的GLUT4所介导的［33］。GLUT4是一种分子量为45～55KD，含509个氨基酸单一多肽链的糖蛋白，具有12个跨膜螺旋片段。GLUT4仅在胰岛素敏感的骨骼肌、心肌和脂肪细胞中表达。现已发现15个葡萄糖转运蛋白家族成员［34］，其中glut2主要分布于肝脏及胰岛β细胞中，glut4在静息状态下主要位于细胞质囊泡内，在胰岛素刺激作用下会转位至细胞膜表面，并且活性提高，参与葡萄糖运输，与葡萄糖结合后构象发生改变，将葡萄糖转运至细胞内后恢复原来构象［35］。当组织中glut4表达水平下降，或转位异常时，组织利用胰岛素发生障碍，导致胰岛素抵抗。肥胖、高脂高糖刺激等都可引起glut4表达水平下降，而给予一定量的胰岛素能够改善glut4表达量下降的情况；低强度运动结合胰岛素，或给予一定的药物治疗，都能够降低大鼠血糖水平，减轻胰岛素抵抗，改善糖尿病状况，同时也说明了glut4在2型糖尿病发生中有重要的作用［36-40］。
5. 结语
胰岛素PI3-K信号通路在维持机体血糖平衡过程中起着重要作用，是胰岛素效应信号传递的主要途径，由众多信号分子共同参与完成，任何信号分子活性降低或表达异常都可引起胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是导致2型糖尿病的主要始发因素。深入研究清楚PI3-K信号通路，对于改善及治疗由信号转导障碍或异常引起的2型糖尿病、新药开发，都有着极其重要的作用。
参考文献：
［1］Saltiel A R，Kahn C R.Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism［J］.Nature，2001，414（6865）：799-806.
［2］Litherland G J，Hajduch E，Hundal H S.Intracellular signalling mechanisms regulating glucose transport in insulin-sensitive tissues［J］.Molecular membrane biology，2001，18（3）：195-204.
［3］Finney S J，Zekveld C，Elia A，et al.Glucose control and mortality in critically ill patients［J］.JAMA：the journal of the American Medical Association，2003，290（15）：2041-2047.
［4］林慧，丁晓娟.2型糖尿病胰岛素抵抗的可能发生机理［J］.实用预防医学，2008，15（1）：285-286.
［5］黄冬梅，陆付耳.胰岛素信号转导障碍与胰岛素抵抗的形成［J］.生理科学进展，2003，34（3）：212-216.
［6］唐伟，朱剑，武晓泓，等.胰岛素信号转导及其调节机制［J］.实用糖尿病杂志，2005，1（3）：43-48.
［7］张勤，付振英，李秀梅，等.胰岛素信号传导系统与Ⅱ型糖尿病的关系［J］.农垦医学，2002，4：035.
［8］张丽娟，邹大进.蛋白酪氨酸磷酸酶1B 抑制胰岛素信号传导［J］.上海医学，2006，29（10）：758-760.
［9］邓华聪，葛倩，刘金波，等.2型糖尿病患者胰岛素受体酪氨酸激酶活性变化机制的探讨［J］.中华内分泌代谢杂志，2006，22（1）：30-33.
［10］Myers M G，White M F.The new elements of insulin signaling：insulin receptor substrate-1and proteins with SH2domains［J］.Diabetes，1993，42（5）：643-650.
［11］陈家伦.胰岛素信号转导及临床意义（上）［J］.国外医学内分泌学分册，2002，22（1）：1-4.
［12］毕秀萍.脂肪组织白介素-18在代谢综合征发病中的作用及其信号转导机制研究［D］.山东大学，2008.
［13］Taniguchi C M，Emanuelli B，Kahn C R.Critical nodes in signalling pathways：insights into insulin action［J］.Nature Reviews Molecular Cell Biology，2006，7（2）：85-96.
［14］赵海燕，王勇，马永平，等.胰岛素信号转导障碍与胰岛素抵抗［J］.新医学，2010（004）：267-271.
［15］Lee Y H，White M F.Insulin receptor substrate proteins and diabetes［J］.Archives of pharmacal research，2004，27（4）：361-370.
［16］李慧颖，崔广智，张岩.2型糖尿病胰岛素信号转导途径［J］.长春中医药大学学报，2008，24：3.
［17］曲洪美.胰岛素受体、胰岛素受体底物-1表达及其酪氨酸磷酸化与妊娠期糖尿病胰岛素抵抗的关系［D］.青岛大学，2007.
［18］刘雪芹，于湄，张燕，等.虫草多糖对2型糖尿病小鼠InsR/IRS-1通路及糖代谢的影响［J］.中国药师，2011，14（2）：163-166.
［19］宋菊敏，舒适，刘小美，等.复方黄连降糖片对2型糖尿病大鼠IRS-1基因表达的影响［J］.上海中医药大学学报，2009，23（4）：71-74.
［20］宋菊敏，舒适，刘小美，宋丽娜.小檗碱对2型糖尿病大鼠IRS-1/-2、p85基因表达的影响［J］.浙江中医杂志，2009，4（44）：254-256.
［21］常盛.PI3K/Akt 信号通路与胰岛素抵抗的研究进展［J］.中医药导报，2008，14（7）：113-116.
［22］谢平，宋惠萍.胰岛素信号蛋白与胰岛素抵抗［J］.国外医学病理、生理科学与临床分册，2001，21（1）：48-50.
［23］李金玲，徐晓玉.GLP-1及其在糖尿病治疗中的应用［J］.2012第五届全国临床中药学学术研讨会论文集［C］，2012.
［24］王胜男.吉非替尼对糖尿病大鼠胰岛素敏感性的影响［D］.中国协和医科大学，2008.
［25］吴欣宇，张荔群，吴进，等.磷脂酰肌醇3激酶与胰岛素抵抗［J］.现代生物医学进展，2010，10（21）.
［26］王旭，王进进，徐奚如.以磷脂酰肌醇-3激酶为靶点的2型糖尿病发病机制研究进展［J］.吉林大学学报（医学版），2011，6：071.
［27］Anderson K E，Coadwell J，Stephens L R，et al.Translocation of PDK-1to the plasma membrane is important in allowing PDK-1to activate protein kinase B［J］.Current Biology，1998，8（12）：684-691.
［28］Kohn A D，Takeuchi F，Roth R A.Akt，a pleckstrin homology domain containing kinase，is activated primarily by phosphorylation［J］.Journal of Biological Chemistry，1996，271（36）：21920-21926.
［29］Chou MM，Hou W，Johnson J，et al.Regulation of protein kinase C zeta by PI3-kinase and PDK-1［J］.Curr Biol，1998，8（19）：1069-1077.
［30］Kim J K，Fillmore J J，Sunshine M J，et al.PKC-θknockout mice are protected from fat-induced insulin resistance［J］.Journal of Clinical Investigation，2004，114（6）：823-827.
［31］Zhang L，Fang B.Mechanisms of resistance to TRAIL-induced apoptosis in cancer［J］.Cancer gene therapy，2004，12（3）：228-237.
［32］Thorburn A.Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand pathway signaling ［J］.J Thorac Oncol，2007，2（6）：461-465.
［33］Jhun B H，Rampal A L，Liu H，et al.Effects of insulin on steady state kinetics of GLUT4subcellular distribution in rat adipocytes.Evidence of constitutive GLUT4recycling［J］.Journal of Biological Chemistry，1992，267（25）：17710-17715.
［34］Thorens H G J B.The extended GLUT-family of sugar/polyol transport facilitators：nomenclature，sequence characteristics，and potential function of its novel members［J］.Molecular membrane biology，2001，18（4）：247-256.
［35］张敬芳，王光浩.黄芪多糖对2型糖尿病大鼠骨骼肌组织GLUT4表达的影响［J］.时珍国医国药，2007，18（11）：2652-2653.
［36］高璐，于德民.GLUT4与胰岛素抵抗［J］.国外医学内分泌学分册，2002，5：308-310.
［37］刘传道，江钟立，朱红军，等.不同强度的耐力运动对糖尿病大鼠骨骼肌GLUT4mRNA 表达的影响［J］.中国康复医学杂志，2005，20（4）.
［38］吴毅，李益明，冯光斌，等.运动对糖尿病大鼠骨骼肌细胞胰岛素受体及葡萄糖运载体的影响［J］.中国康复医学杂志，1998，13（2）：50-53.
［39］黄颂敏，赖学莉，杜新.高糖和胰岛素对肾小球系膜细胞葡萄糖转运蛋白4表达及易位的影响［J］.中华肾脏病杂志，2007，23（4）：242-245.
