出于一些未知的原因，后来的近十年中，人们没有按照亨利王子的计划派出新的探险队。在此期间，如我们所知，哥伦布在请求国王资助他对印度进行新的探索未果后，已经离开了葡萄牙。1492年，在信奉天主教的西班牙君主的资助下，哥伦布向西航行，来到了当时所谓的“印度”，获得了探险生涯的成功。这自然使得人们暂时停止了沿着非洲海岸绕远路到印度去的尝试，事实证明这条路线比亨利王子想象的要长。哥伦布远航归来，三年后，若昂三世国王去世，他的儿子新国王曼纽尔直到继位的第三年才依照葡萄牙的传统方式，派人前往印度。这时，根据哥伦布的第二次远航，人们已经明白，通过这种方法到印度去，遇到的困难比想象中的要多；哥伦布1496年第二次远航归来的第二年，国王曼纽尔再次决定沿更旧一些的路线探索印度。他委托宫廷绅士瓦斯科·达·伽马率领3艘船和大约90名船员，向东到印度去。哥伦布大胆冒险和探索未知海域的精神已经激励了很多同样勇敢的航海家，达·伽马也不例外。他没有中规中矩地沿着非洲西岸航行，而是直接前往佛得角群岛，从那里进入大洋，直到抵达好望角偏北一点的圣赫勒拿岛。
中世纪航海图
为了绕过好望角，达·伽马不得不与整个夏季中都不会停止的强劲的东南风较量。最后，他终于成功地沿着非洲东海岸航行，每到一个合适的地点，他都会让水手上岸，打听科维尔汉姆和祭司王约翰的消息。然而，每一次他都会发现，那些海港中居住的是狂热信奉宗教的摩尔人，这些摩尔人一旦发现来访者是基督徒，就会企图消灭他们，并且拒绝向他们提供到印度去的向导。在莫桑比克、基卢瓦和蒙巴萨等地都发生过这类事情，直到抵达马林迪，达·伽马才得到了给养和一位叫作玛勒莫·加纳的向导，他是来自胡茶辣的印度人，非常熟悉到卡利卡特的航路。在加纳的指引下，伽马的船队用了23天，从马林迪来到卡利卡特。那里的扎莫林（“海王”）同样排斥基督徒，当地的穆斯林商人立刻意识到这些葡萄牙来客的危险性，认为他们会垄断东方的贸易，因此他们污蔑伽马及其追随者是海盗。但是，伽马凭借他稳重可靠的行为举止挫败了贸易对手的阴谋诡计，获得了扎莫林的好感，使其与葡萄牙国王结为同盟。对此结果心满意足的达·伽马再次登岸，访问了马林迪（非洲东岸唯一对他表示友好的地方）之后，1499年9月，他回到里斯本，用了不少于2年的时间完成了航行。国王曼纽尔对其大为赞赏，任命他为印度的海军上将。
当时的贸易垄断者——如威尼斯人和埃及的苏丹——认为瓦斯科·达·伽马的远航导致他们的地位受到了威胁。威尼斯编年史学家普留利指出：“当这个消息传到威尼斯，全城震惊不已，连最有智慧的人都认为，这是有史以来最糟糕的消息。”的确，这预示着威尼斯帝国的衰落。埃及苏丹也是惊慌不已，因为他的大部分财富来源于征收入境商品5%的关税，还有所有进入埃及境内的货物都要缴纳10%的过境税。为此，威尼斯和埃及经常争吵不已，但当时的危机让两个国家走到了一起。苏丹建议威尼斯与埃及共同行动，阻止新的商业需求的形成，但埃及没有海军，也没有合适的木材造船。威尼斯人却不厌其烦地将木材送到了开罗，然后用骆驼运往苏伊士，那里有一支小型舰队，做好了在葡萄牙人从印度洋返回时进攻他们的准备。
在此期间，葡萄牙人曾经跟随达·伽马进行过又一次尝试，这一次甚至更重要。1500年，国王派出整整13条船，由佩德罗·阿尔瓦雷斯·卡布拉尔指挥，随船的有转化异教徒的方济各会修士，还有1200名士兵用以威慑印度洋地区的穆斯林。卡布拉尔决定比达·伽马还要向西，当他抵达南纬17°的时候，发现那里的陆地已经有了西班牙语的名字——桑塔克鲁斯。他在当地竖立的十字架目前仍然保存在巴西，因为卡布拉尔曾经在那里登陆。实际上，哥伦布的一位叫作平松的同伴，在卡布拉尔之前到过巴西。但是，从其经历来看，即使没有哥伦布，葡萄牙人或早或晚都会发现美洲。不过，正如所有的历史学家所做的那样，必须指出，如果没有哥伦布，水手们还会继续沿着非洲海岸的旧路线航行，而这样做永远也离不开旧大陆。卡布拉尔损失了好几艘船和很多手下，虽然他带回很多货物，但人们并不认为他成功了。1502年，国王再次派遣达·伽马率领庞大的舰队出海，达·伽马此行征服了卡利卡特的扎莫林，获得了大量财宝。后来，葡萄牙航海家又发现了圣赫勒拿岛、阿森松岛、塞舌尔群岛、索科特拉岛、特里斯坦达库尼亚群岛、马尔代夫和马达加斯加岛。
达·伽马航线图
同时，国王曼纽尔借鉴了威尼斯的殖民方法，包括每个殖民地派一名副总督任职两年。在此期间，副总督的职责是促进贸易和收集贡品。以类似的方式，曼纽尔任命了一位总督，专门负责东方贸易。1505年，总督阿尔梅达在锡兰定居，以便使葡萄牙垄断当地的肉桂贸易。
但最伟大的葡萄牙总督当数阿方索·德·阿尔布克尔克，他攻取了印度大陆的重镇果阿，还有霍尔木兹港，那里是东方贸易的中心之一。更重要的是，他夺取了摩鹿加群岛，又称香料群岛。该岛被发现于1511年，在葡萄牙占领马六甲之后。1521年，葡萄牙完全占据了香料群岛，从而控制了所有的调味品贸易。因此，欧洲市场的调味品价格不久就上涨了。以辣椒为例，15世纪末，其价格约为每磅17先令，从1521年开始，其平均价格涨到每磅25先令。但是，这些香料确实能够让食物更加美味。
不过，葡萄牙人获得贸易垄断权的条件之一是，1521年，塞利姆一世领导的土耳其人夺取了埃及，过去途经亚历山大城的商路自然被打乱。因为从摩鹿加群岛可以很容易地到中国，最后到达日本，所以葡萄牙人曾经一度掌握所有的东方贸易，欧洲的大部分奢侈品便来源于此。
如我们所见，在争夺香料群岛的竞赛中，葡萄牙人只是领先了一步而已。他们占领香料群岛的同一年，麦哲伦在环游世界的途中路过菲律宾，他乘坐的“维多利亚”号距离菲律宾群岛只有100英里左右。实际上，1521年是地理大发现的关键年，因为西班牙人和葡萄牙人（两个国家都想要同时从东线和西线到印度去）实现了他们的愿望——到香料群岛去。而且，埃及商路的封闭为葡萄牙垄断贸易提供了机会。1521年，葡萄牙国王曼纽尔去世，在他的支持下，亨利王子开启的航海事业得以圆满结束。
值得注意的是，发现美洲新大陆之后，教皇呼吁应该公平奖励在哥伦布之后西班牙和葡萄牙在发现美洲中的功劳。1493年5月4日，教皇亚历山大六世颁布诏书，宣布美洲的西半部分归西班牙，东边归葡萄牙所有。两国势力范围的分界线是一条以南北极为端点的想象中的线，在亚速尔群岛和佛得角群岛以西100里格处。按照过去并不准确的地理时间标准，人们认为这两个群岛处于同一时区。第二年，葡萄牙国王要求修改殖民地的划界，否则瓜分美洲的利益他分不到半杯羹；于是，分界线向西移动了270里格，位于佛得角以西1110英里处。巧合的是，当时卡布拉尔发现巴西还不到六年，而巴西恰好被分界线从南美的范围内划分出去，卡布拉尔难道是有意识地向西探索，为了确保葡萄牙能够获得一定的殖民地？不过，发现香料群岛的时候，葡萄牙和西班牙仍然围绕着各自在美洲“势力范围”的划分争论不休。有趣的是，它们的势力范围都距离分界线很近，由于当时的地图并不准确，所以两国之间产生了争执，不得不派出大使到巴达赫斯解决纠纷。然而，处理方案一直没有确定。直到1529年，神圣罗马帝国皇帝、西班牙国王查理五世通过家族协议对其连襟葡萄牙国王做出让步，将摩鹿加群岛的控制权以35万金达克特的价格卖给他。但查理五世将菲律宾留在手中，所以到1898年为止，除了1762年英国夺取了马尼拉，后来被西班牙交钱赎回之外，西班牙一直统治着菲律宾地区。
通过这种方式，出于各种贸易目的，在整个16世纪里，印度洋成了葡萄牙的内湖。在前面的地图里，我们可以看到遍布大洋沿岸的葡萄牙贸易站。但葡萄牙人仅仅独自占有了它们50年。1580年，腓力二世成为西班牙和葡萄牙共同的国王。1640年，葡萄牙重获独立的时候，一些强大的对手出现了，准备同葡萄牙和西班牙争夺对于东方贸易的垄断权。
