朱元璋保住了滁州之后，为解决粮食问题，再次出兵，一举拿下了和州。孙德崖闻讯，带着部队也来到和州，郭子兴也随后而来，昔日的矛盾再一次激化，郭子兴也因为这次纷争枉送了性命。
计夺和州
元至正十五年（1355）春，滁州保住之后，城中忽然间多出几万兵马吃饭，粮草不足，军心难免恐慌。于是，朱元璋向郭子兴建议南取和州（今安徽和县），移兵就食，以解粮草之危。这个建议马上获得批准，朱元璋便着手准备夺取和州，他命赵继祖假扮成元军的特使，由张天带领三百精兵化装成元朝驻庐州兵马，以护送元使为名，一同前往和州。朱元璋又命耿再成带领红巾军的主力部队万余人悄悄地尾随在张天后面，等伪装成护送元使的张天进了城，举火为号，耿再成再率主力发动突袭，里应外合，以夺取和州。
不过张天因为军队就餐方便，临时改了路线，延误了时间。耿再成的大军来到城外，埋伏了很久，不见火光，从时间上推断，认为张天已经入城，于是大军开到和州城下，开始攻城。元朝和州守将也先贴木儿急忙紧闭城门，搭飞桥从城上放下士兵，发动奇袭式的反攻。耿再成部被这一突变打乱了计划，在攻城不利、主将中箭的情况下只好退走。
城中元军乘胜追杀出十五里，一直杀到千秋坝（今安徽和县西南），见天色太晚，恐有伏兵，这才开始返回和州。因改变路线延误时间的张天部队此时恰好赶到，马上展开了与这股元军的激战。黑夜之中遭到不明部队的突袭，元军大败，拼命奔回和州。张天佑的部队乘势紧随其后，一路追杀到和州小西门，夺取城门飞桥，杀入和州城里，也先帖木儿慌乱中带领余部趁夜色逃走。
此时的耿再成并不知道张天与敌军展开了遭遇战，并取得胜利，他带着败兵，回报朱元璋。朱元璋亲率部队，驰援和州张天，等援军赶到，张天已经攻占了和州城，迎接朱元璋大军入城，做好防御，以备敌人天明后反扑。不过这股元军自知无力夺回，没有再回来攻城。
和州大捷
进入三月，元朝太子秃坚、枢密副使绊住马及民兵元帅陈野先领兵十万，先后屯兵于新塘（今安徽和县附近）、高望（今江苏浦南）、鸡笼山（今安徽和县西北）等三处要地，切断了和州的粮道，从三个方向将和州死死围在当中。而朱元璋手上只有万余人坚守和州，形势相当不利。然而朱元璋并不畏惧，他不断派兵主动出击，与元军几次接战，均能取得胜利。最终元军考虑到附近其他各城的红巾军，又见朱元璋善战，恐腹背受敌，正面的元军先行撤退。朱元璋从长远考虑，为了彻底打通粮道，解除后患，他在正面元军撤围之后，继续出击，接连击败新塘、高望、青山（今安徽和县东北）、鸡笼山等地的元军，解除了和州的威胁。
至正十五年（1355）四月，和州方面传来捷报，郭子兴大喜，派人委任朱元璋为总兵官全权负责镇守和州。
威慑中军
朱元璋在名义上总领了和州军事，也有郭子兴给他的委任书，但是朱元璋在军中名位不高，年纪又轻，手下诸将多有不服，于是他想出一个办法。那时诸将开会商议军务，中军大厅上要排公座，各级武官均要按官位、年纪入座。在开会的前一晚，朱元璋叫人把公座撤去，换上一排木凳子。第二天诸将先后来到大厅。元朝时期，座位以右侧为尊，等朱元璋进入大厅，就只剩下左侧最后一个位置，他也不说什么，坐下等着开会。谈论起军务，诸将只会讲些冲锋陷阵、如何勇猛的话，到了出谋划策的时候，却没有人能说出道理，一个个哑口无言。这时，朱元璋站起身，提出自己的策略，讲得有理有据、头头是道，诸将都对他刮目相看。
中军帐中议定分工修筑城池，每人有指定的地段，限三天完工。到了期限，诸将巡视城防修建情况，结果只有朱元璋负责的一段完工。朱元璋非常生气，他马上阴沉着脸，拿出郭子兴的委任书，痛斥诸将不知责任重大、人心不齐。诸将虽然一个个马上认罪求饶，心里却仍不服气。汤和维护朱元璋，李善长又从中调和做这些人的思想工作，朱元璋这才慢慢稳定了和州总兵官的地位。
一天，朱元璋在和州城内巡视，看到路旁有个小孩在哭，便走上前去，问小孩的父亲在哪。小孩说父亲在为官长喂马，母亲也在官长处。原来占领和州之后，各级将领大抢了一番，欺男霸女，闹得百姓家破人亡，人心惶惶。朱元璋听了小孩的述说，觉得这不是长久的办法，马上回营召来诸将，颁布军令。军令中讲明，大军从滁州来到和州，谁都没有带妻小，如今占了和州，凡是掳获的妇女，没有出嫁的，可以娶回家中，有夫之妇绝不允许强占。这一道令发布的第二天，城中被强行掳去的男人、女人们都从营中放了出来。夫妇、父女团聚，有哭有笑，原来凄凉的城中，总算恢复了生机，和州城不再是驻军的军城，也有百姓了。
郭子兴之死
孙德崖听说和州有粮，于是带领部队不由分说地就占据了和州四乡民家。之后又带了几个亲兵，说要进城住些时日。朱元璋兵力不如孙德崖，说话气短，不敢硬去阻拦。身在滁州的郭子兴听说此事后，带着人马也来到和州。
原来郭子兴听了小人的闲话，说朱元璋不但在和州强抢财物，还和孙德崖合兵一处，有投靠过去的意思。天刚入夜，郭子兴怒气冲冲地闯进朱元璋的帅府，话也不说地坐在帅位上。事发突然，朱元璋来不及迎接，只好跪在地上，等着答话，后来终于找了个机会，禀明孙德崖带大军正在此地，提醒郭子兴做些准备。郭子兴将信将疑，喝退了朱元璋，自己琢磨起这件事。
天还没有大亮，孙德崖听说郭子兴已经进城，担心自己孤身住在城里，恐受其害，便来找朱元璋告辞。朱元璋假意挽留，说话间察言观色，见他似乎并无动武之意，于是就劝说他带着队伍先回濠州，以防两军在城中由小的冲突引发大祸。孙德崖也不想多事，一口答应了下来。
朱元璋为求稳妥，陪同孙部撤回濠州，越送越远。正要回城的时候，后军中有人传话，说两军在城中打了起来。孙部将士恐主帅遇害，当即绑了朱元璋等人作为人质，又派人回城确定消息。信使回城，来到帅府，见孙德崖被捆着与郭子兴对桌喝酒。郭子兴知道朱元璋被俘后急了，提出要走马换将，可是两家谁也不肯先放人，最后想出个折中的办法，派郭部大将徐达做人质换回朱元璋，等朱元璋回了城，再放回孙德崖，然后再放回徐达。在被囚的这三天里，朱元璋几次险遭杀害，幸好他平日里和孙部一些将领处得很好，有人肯为他说情，这才能平安回到本部。
至正十五年（1355）二月，东系红巾军统帅刘福通在砀山（今江苏砀山）夹河找到了韩山童的儿子韩林儿，接到亳州（今安徽亳州），立为皇帝，时称小明王，国号为宋，年号龙凤。小明王登基后，尊母亲杨氏为皇太后，拜杜遵道、盛文郁为丞相，刘福通、罗文素为平章。建国没多久，杜遵道得宠擅权，惹怒了刘福通，刘福通暗伏甲士，杀了杜遵道，自立为丞相，后又改为太保，东系红巾军的大权完全落在了他的手里。
在大宋建国的同时，和州郭、孙之争已经结束。郭子兴对孙德崖怀有极深的旧怨，这次为了交换朱元璋回来，亲手放了仇人，怨愤之气难消，终于得了重病，后来不治而亡，葬在滁州。军中事务暂由郭子兴的长子郭天叙、妻弟张天和朱元璋共同商议。大家担心元兵此时来攻，孤军无援，便推举张天为代表去小明王那里请命。没几天带回了小明王的文告，委任郭天叙为都元帅，张天为右副元帅，朱元璋为左副元帅，从此义军中的文告均用龙凤年号。
