杰克逊时期，西进运动逐渐走向高潮，移居西部的白人与印第安人的关系日趋紧张。为了最大限度地获得土地，消除印第安人对西部开拓的抵抗，杰克逊政府采取了驱赶和屠杀印第安人的血腥政策，大量的印第安人放弃了土地权利，被迫迁徙到更为遥远的地区。在迁徙的过程中，印第安人历尽磨难，他们的迁徙之旅被称为“眼泪之路”。虽然印第安人也曾对残暴政策进行过反抗，但终不能改变其悲惨的命运。
杰克逊与印第安人
杰克逊担任田纳西州民团司令时，在对印第安克里克族的战争中屡获殊荣，威名大震。1812年战争期间，这个印第安人部族在特库姆塞的煽动下，攻占了莫比尔北面的米姆斯堡，剥取了约250个白人的头皮。杰克逊在听到这个消息后，不到一个月，率领了2500名民兵和一支由绰克托族等印第安人组成的辅助部队，进攻上克里克族（由于聚居地域不同，克里克族被分为上、下两个族群）印第安人地区。1814年春，在托荷皮卡河（亦称塔拉普萨河）马蹄湾的战斗中，克里克族被杰克逊击败，557名印第安人血染疆场，杰克逊仅损失了26人。这次战役后，杰克逊同上克里克族印第安人订立的条约，为白人移居开辟了一片广阔的领土——亚拉巴马州大约2/3的地区。杰克逊一直主张将印第安人驱赶到美国疆界以外去，为美国人的开拓疆土扫清道路。他在第一次国情咨文中提出，居住在佐治亚和亚拉巴马的印第安人“要么迁移到密西西比河对岸去，要么服从这些州的法律”。这个咨文流露出了杰克逊驱逐印第安人的意图。1830年5月，国会通过了美国历史上第一个印第安人迁移法案，这一法令成为驱赶印第安人的法律依据。驱赶印第安人的“文明”方式是与之签订条约。政府官员、土地投机商、迁移承包人等联手，采用种种手段威逼利诱印第安人，条约在这样的背景下签订了。杰克逊当政的8年，美国政府与印第安部落签订94项条约。根据这些条约，印第安人离开故土，被迫西迁。
切罗基人西迁
杰克逊政府表面上称要执行人道、公正、开明的政策，保证印第安人迁移自愿进行。但实际远非如此，各种丑闻时有发生，印第安人吃尽了苦头，被屠杀或虐待致死者不计其数。最能反映杰克逊时期印第安人的苦难的，莫过于切罗基人的西迁。18世纪末，切罗基人离开了世代相传的狩猎地，迁居佐治亚州西北部山区。1791年，美国政府与他们签订条约，保证他们永远占有那些山地。然而1828年，自从当地发现金矿后，白人的侵入开始了。佐治亚州政府极力践踏印第安人的权利，并使尽一切手段迫使切罗基人西迁，对于这一切杰克逊政府则听之任之。得不到政府保护的切罗基人则以消极拖延的方式拒绝西迁。1835年，联邦政府诱使少数被收买的部落首领签订了迁移条约，这个条约遭到了切罗基人的反对。1837年，温菲尔德·斯科特率领正规军和数千名民兵强制切罗基人迁移，在去俄克拉荷马的路上，军人和民兵对切罗基人频频施暴，百般虐待，加上严酷的自然条件，饥饿、严寒、疾病和暴虐使无数切罗基人死于非命。迁移的1.8万名切罗基人中，至少有四千人死亡。美国作家爱默生说：“自从大地开创以来，从未听说过在和平时期，以及在一个民族对待自己的同盟者和受监护人时，竟然如此背信丧德，如此蔑弃正义，并对于乞求怜悯的悲鸣如此置若罔闻。”切罗基人的西迁之路，是一条名副其实的“眼泪之路”。
黑鹰战争
杰克逊政府的印第安人政策，激起一些部落的强烈反抗，其中最大的两次反抗斗争是1832年的黑鹰战争和1835年的第二次塞米诺尔战争。1831年，定居在伊利诺伊州罗克河河口的索克人和福克斯人，由于白人的不断涌入和武力威慑，被迫迁移到密西西比河以西的密苏里。在这里，他们面临着食物短缺的危机，又受到其他部落的威胁。1832年，在首领黑鹰的率领下，他们重返故地。黑鹰的返回，在伊利诺伊边疆居民中引起恐慌，杰克逊命令正规军和民兵追剿黑鹰率领的部落。黑鹰率部进入伊利诺伊高地荒野，同美军展开激战。由于长途迁徙，饥饿疲乏，黑鹰抵挡不住正规军的进攻，率部再次退往密西西比河西岸。在渡河的时候，美军开始了惨无人道的屠杀。印第安人死伤甚众，妇孺亦不幸免，黑鹰本人也受伤被俘。
第二次塞米诺尔战争
在佛罗里达，印第安人首领奥西奥拉率领塞米诺尔人，为反抗迁徙，与美军作战。1835年12月，奥西奥拉杀死了多次胁迫印第安人迁移的政府代理人，随后率数百名部落战士在沼泽地带与政府军周旋，采用游击战术，神出鬼没地打击美军，迫使美军不敢采取大规模进剿行动。后来美军用背信弃义的方式，俘虏了奥西奥拉。这场历时8年的战争，使美国政府付出了沉重的代价，耗资近两千万美元，死伤官兵一千五百余人。
印第安人的反抗虽然阻止不了白人和政府的侵夺，但却充分显示出他们不甘屈服的英勇气概。杰克逊的印第安人政策遭到了社会各界的批评与谴责。他们指出，杰克逊政府将印第安人送到西部的荒野，无异将他们推向死亡，乃是对文明的一种亵渎。全国有些地方还举行了群众集会，谴责对印第安人的政策，并支持印第安人向最高法院上诉。不过，当时美国处于开发西部的高潮期，人们希望获得新的土地，同时受种族主义的影响，将印第安人视为西进的障碍，支持政府的倾向是社会主流，相比之下，对印第安人的同情则显得软弱无力。
