攻下殷国后，刘邦准备集结大军攻打楚国。这时有个叫董公的老翁前来拜见刘邦，给刘邦出了一条毒计，刘邦按照这个老翁的计策，穿上丧服，为死去的熊心举行盛大的葬礼。
葬礼上，刘邦拿出最厉害的表演天分，痛哭流涕，一边哀悼熊心，一边大骂项羽，不仅演了这么一出闹剧，他还派使者到各诸侯国去说：“天下诸侯共立义帝，诸侯皆为义帝之臣。如今项羽将义帝流放杀害在江南，实在是大逆不道。寡人亲自为义帝发丧，起兵诛杀害死义帝的凶手，希望诸侯们都起兵响应为义帝报仇！”
这一招确实是非常毒辣，虽然没人相信刘邦是真心为义帝发丧，但却让刘邦有了非常“正义”的旗号反叛项羽。对于刘邦的这一招，项羽即使恨得牙根直痒痒，也没奈何。
公元前205年三月，刘邦率领五十六万大军浩浩荡荡地向彭城杀来。刘邦认为项羽正陷在齐国不能抽身，自己可以轻松拿下几乎是没有防守的彭城，只要占领了彭城，项羽就无家可归，只能是死路一条，或者选择投降。不过，刘邦清楚，以项羽的为人，肯定不会投降。
项羽闻听刘邦就快率军杀到彭城，便命众将继续攻打齐国，他亲自率军三万回援彭城。就在项羽还在日夜行军赶回彭城的路上时，刘邦已经攻下了彭城。
四月，刘邦率军攻入彭城，刘邦进了项羽的王宫，将珍宝搜刮一空，大肆奖赏众将。刘邦认为这次项羽肯定是死定了，只要他撤军回救彭城，就会陷入齐军和汉军的两面夹攻之中，必败无疑；而如果他不从齐国撤军的话，那么他就只能眼睁睁看着楚国灭亡，他同样是死路一条。
因此刘邦和他的将领们沉浸在巨大的喜悦之中，日日宴饮庆祝。连张良、韩信、陈平这些当世无双的谋士都认为项羽已经走入绝路，再也无回天之力了，因此他们都没有劝谏刘邦节制享乐，而是同样开怀畅饮，纵情声色起来。
项羽一路疾行，数日便已赶回彭城。回到彭城附近时，正是凌晨时分，项羽先指挥军队将萧（今江苏萧县西北）的汉军击溃，然后分兵至彭城的西面和南面切断汉军的退路，对汉军形成包围之势。天将大亮之时，楚军喊杀四起，项羽亲自率军向汉军发动猛攻。汉军很快反应过来，积极应战。楚军在项羽的率领下，再次展示出在巨鹿之战时的那种强悍勇猛，短兵交接了一阵，汉军便被楚军的威势所吓倒，无心再战，纷纷边打边逃。但五十六万大军，想逃走谈何容易，而且退路又被楚军切断。如果可以，汉军士卒恨不得立刻就扔掉兵器举手投降，但楚军早已杀红了眼，见着汉军不管如何，只是不住地猛砍狂刺。这一仗，从早上一直打到中午，汉军扔下十多万尸体后，终于逃出了彭城。
刚逃出彭城不远，刘邦就被项羽的部将丁公率军包围，这时刘邦由于仓促逃跑，没有和他的大军在一起。刘邦只能带着少数护卫硬着头皮交战，眼见就要被活捉了，刘邦直接去找丁公打斗，打斗间隙，刘邦对丁公说道：“你我都是贤者，岂能都把对方往死路上逼？”丁公闻言立时起了私心，决定卖个人情，竟然和刘邦开始打假仗，下令军队缓攻，结果放跑了刘邦。刘邦逃过一死后，收拢败军向西逃窜。
项羽根本不给刘邦喘息机会，继续率军追杀，在灵璧（今安徽淮北市北）以东的睢水岸边。楚军又是一阵冲杀，汉军哀号不断，最终十多万人被楚军逼进了滔滔的睢水之中，淹溺而死，尸体沉积，竟然将睢水都截断了。
刘邦在樊哙、夏侯婴等大将的护卫下拼命狂逃，但最后还是被项羽率军包围。楚军将剩下的汉军包围了三圈，刘邦等人眼见就要被楚军剿杀干净。这时，忽然从西北方刮来一场遮天蔽日的沙尘暴，将楚军军阵刮得大乱，包围圈被风暴撕开了一个口子，刘邦见状，赶紧带着十数名部下逃了出去。
假如没有这场大风，刘邦必死无疑了。刘邦觉得自己简直就是从鬼门关爬了出来，他虽然曾经跟随过项羽打仗，却没想到原来项羽是这么厉害，自己的五十六万大军竟然被人家三万人马打得落花流水，几近全军覆没。
刘邦逃出包围圈后，就飞马回到沛县，打算带家人一起逃命，但他父母和老婆孩子都已经自行逃走了，家里一个人都没了。刘邦只好自己带着几十名部下向西奔逃，半路上让他遇到了走散的女儿和儿子。谁知道，刚把一双儿女拉上车，楚军的骑兵就追杀过来了，刘邦让驾车的夏侯婴拼命鞭打马匹，催促快跑，一面命护卫们去后面地方阻挡追兵。为了让马车跑得更快些，刘邦竟然数次将儿子和女儿推下车，幸好夏侯婴不顾刘邦的命令又数次将两个孩子捡回车上。在部下的拼死护卫下，？刘邦终于逃掉了，可是只剩下十几个人跟着他了。刘邦真是哭笑不得，五十六万大军到最后竟然只剩下十几个人。
楚军虽然最后没有追上刘邦，但却抓到了刘邦的老婆吕雉和父亲刘太公。项羽没有难为他们，将他们软禁在军营之中。
彭城大战的胜利，再一次让天下诸侯们见识到了项羽的无敌霸气，于是那些投降刘邦的诸侯又纷纷向项羽臣服。
就在项羽和刘邦大战之时，田横趁机收复多座城池，拥立田荣之子田广为齐王。
