周亚夫在做河内郡守还没有封侯的时候，当时著名的观相者许负给他看相说：“您三年后得侯位；得侯八年后做大将和丞相，掌握国家大权，位尊任重，在群臣中首屈一指；再过九年，您就会饿死。”周亚夫笑着说：“如果我真的显贵到像您说的那样，又怎么说会饿死呢？请您给我指点指点。”许负指着亚夫的嘴，说：“您脸上有竖纹进入口中，这就是饿死的面相。”亚夫不语。
汉文帝后元六年（公元前158年），匈奴大举侵扰边塞地区，消息很快传到长安。汉文帝立即作了军事部署。宗正刘礼率军驻守霸上；祝兹侯徐厉率军驻守棘门；河内郡太守周亚夫率军驻守细柳，以防备匈奴，拱卫京城长安。
为了激励士气，文帝亲自去慰劳驻扎在长安附近的这三支军队。他先到霸上，刘礼和他的部下一见皇上驾到都骑着马来迎接，营门大开，文帝的车驾长驱直入闯进军营，毫无阻挡。接着文帝又到棘门，徐厉及其部下也是这样来迎接他的。
最后文帝来到细柳营，情形却大不一样了。周亚夫军队的前哨远远发现有一队人马向细柳营开来，立即禀报周亚夫。周亚夫立即命令全营将士顶盔披甲，弓上弦，刀出鞘，营门紧闭，戒备森严。
文帝的先遣队到达了细柳营门，但被守营的岗哨拦住了，不让进去。先遣队的官员严厉地呵斥道：“天子马上驾到！”守门的都尉回答说：“我们将军有令：军中只听将军的将令，不听天子的诏令。”文帝的随从官员正要同守门都尉争执。文帝的车驾已经到了。没想到守营的将士照样拦住，不让进营门。汉文帝只好命令侍从官员拿出皇帝的符节，派人传话给周亚夫：“我要进营来慰劳诸位将士。”
周亚夫这才传下命令，打开营门，请皇帝车驾进入。文帝的车驾及其随行人员刚进营门，守营的军官又向皇上的随从人员交待说：“我们军中有规定：军营中不准车马奔跑。”于是文帝吩咐大家勒紧缰绳，缓缓而行。到了中军营帐，只见将军周亚夫全身披甲，威风凛凛地站在文帝面前，拱手作揖，说：“穿着铠甲、戴着头盔的武士不行跪拜礼，请允许我用军礼参见。”文帝听了，深受感动，面容变得严肃地扶着车前的横木，俯身向周亚夫表示答礼。接着，他又派人向全军将士表示慰问，劳军仪式结束后离开细柳营回京。
在回长安的路上，文帝的侍从们都感到周亚夫如此对待皇帝，简直是傲慢无礼，但文帝毕竟是个明智的皇帝，他对皇帝的威严倒并不在乎，注重的却是人才。他看到细柳营中，军容整肃，令行禁止，纪律严明，可见周亚夫治军有方，是个将才。因此文帝对周亚夫赞叹不已，说：“啊！这才是真正的将军啊！前面看到的霸上、棘门两支军队，简直像小孩闹着玩一样，如果敌人来袭击，这些将领早当俘虏了。像周亚夫这样的军队，敌人怎敢来侵犯啊！”这一路上，文帝不断地称赞周亚夫。
过了一个多月，汉军前锋开到北方，匈奴退了兵。防卫长安的三路军队也撤了。而周亚夫由于得到文帝的赏识，被提升为中尉，负责京城的治安。
文帝后元七年（公元前157年）六月，汉文帝刘恒去世。临死前，他对太子刘启说：“如果国家有危急的事变，周亚夫可以担负重任，统率军队。”文帝死后，太子刘启即位，是为汉景帝。景帝按文帝的遗诏，拜周亚夫为车骑将军。
汉景帝三年（公元前154年）正月，吴王刘濞、楚王刘戊、胶西王刘印、胶东王刘雄渠、淄川王刘贤、济南王刘辟光、赵王刘遂，联合起兵，发动叛乱，史称“七国之乱”，其中尤以吴楚势力最为强大。当此国家危亡之时，景帝没有忘记父皇的临终遗言，立即提升周亚夫为太尉，统率36位将军及大军，东进抗击吴楚联军。临行前，周亚夫向皇上请示说：“吴楚军队凶悍轻捷，一时难以跟他们正面作战。我希望暂时听任他们进攻梁国而不管，而派兵去断绝他们的粮道，这样才可以制服它。”皇上同意了，周亚夫立即率军出发，到霸上时，有个叫赵涉的人拦住周亚夫的车骑，对他说：“将军东击吴楚，如果得胜，国家就安定，如果失败，天下就十分危险了。将军责任如此重大，能听我的几句话吗？”周亚夫听了这话，连忙下车，向他施礼，并向他请教。赵涉说：“吴王刘濞得知将军率军东征，一定会派兵埋伏在崤山到渑池之间的狭隘险要的山路边，给您来个突然袭击。况且军事行动最讲究的是神速秘密。因此，我建议您走另外一条路，从右边经过蓝田，出武关，绕道到洛阳，这样也不过多一两天的路途。到了洛阳，先控制武器库，敲响战鼓，一定能使诸侯王们感到意外，还以为将军您从天而降。”周亚夫听从了赵涉的建议，绕道到洛阳，迅速占领了兵库。然后派兵搜索崤、渑之间的山路，果然发现了吴王所派的伏兵。周亚夫于是任用赵涉为护军。
周亚夫到达洛阳后，找到了当地著名的游侠剧孟，非常高兴。他说：“我以为诸侯王已经把剧孟请去了，哪知剧孟到现在还没有动。吴楚等国举大事而不求剧孟，我料定他们是不会有所作为的。”接着，周亚夫继续率兵东进，与诸将军会兵荥阳，占据了有利的战略位置。吴楚与东方齐地各国、北方赵国在中原会合的阴谋也就化为了泡影。
荥阳会兵以后，周亚夫再往东南进兵到淮阳。在淮阳，周亚夫见到了父亲周勃的老部下邓都尉，就向他请教破敌之策，邓都尉说：“吴兵锐气正盛，不能同它直接交锋；楚兵力量较弱，不可能持久。现在我建议将军您不如带兵到东北方坚守昌邑，让梁闰抵挡吴国的进攻。将军您深沟壁垒，派轻装部队堵截淮水和泗水的河口，截断吴军的粮道。这样，吴军同梁军对峙，而吴军缺粮，军力就会衰竭。然后，我军以全力对付其疲弱之兵，就一定能够破吴。”周亚夫听了，连连称善，就按他的计策，把军队开到昌邑坚守，并派弓高侯韩秃贵当率轻骑兵断绝吴军的粮道。周亚夫这样的战略部署，为最后战胜吴楚奠定了基础。
周亚夫不断听取合理的建议，采取有力的战略部署，迅速进兵，占据有利的战略位置。相反，吴王刘濞在军事上却是另一番景象。刘濞发动叛乱时，传令全国：“我今年六十二岁，亲自统兵，小儿子十四岁也参了军。王国中男子年岁上与我相同，下与我的小儿子相同的，一律当兵。”这样强迫征兵二十多万人，号称五十万。刘濞起兵后，就西渡淮水，会合了楚王刘戊，共同进攻梁国。梁孝王刘武是景帝的亲弟弟，忠于汉朝，顽强抵抗，使吴楚的军队在梁地受阻，不能前进。
吴国刚起兵时，以田禄伯为大将军。田禄伯向刘濞建议说：“吴楚兵会合向西进攻，没有一条奇路，难以成事。请大王给我五万人马，从另一条路沿江、淮而上，收复淮南、长沙，进入武关，然后再在长安附近与大王会合。这也是一条奇计啊！”这武关正是周亚夫东出洛阳的通道，如果被田禄伯抢先通过，长安就很危险了。但是吴国太子反对田禄伯的建议，他说：“父王以反为名，这个兵权不能交给别人，别人掌握了兵权，也来反对大王，那该怎么办？而且擅自分兵，是利是害，很难预料，恐怕是白白地削弱自己的力量。”于是刘濞就没有采纳田禄伯的建议。
吴军有个年轻的桓将军向吴王建议说：“吴军多步兵，步兵适宜在险要地形里作战；汉军多战车骑兵，适宜在平地作战。希望大王所过的城池不必去硬攻，军队长驱直入，快速占据洛阳兵库，占领敖仓，充实吴军的军粮，坚守山河险要地带，就可以向各诸侯王发号施令。这样，即使没有攻进潼关，天下的大半已经在大王的控制之下了。如果大王进军缓慢，汉军迅速突进到梁楚的地方，战事就可能失败。”刘濞问手下老将有什么意思，老将说：“这是年轻人贪功求胜心切的计策，哪里知道什么深谋远虑啊！”于是刘濞又不听从桓将军的计策。这样，洛阳武库、敖仓军粮都牢牢地掌握在周亚夫等汉将手中，吴楚军队在战略上一个要害部位都没有占到。
虽然周亚夫坚守昌邑，断吴军粮道的战略部署是正确的，但在执行中仍然遇到相当大的阻力，尤其是因为吴楚联军攻击梁国，锐气正盛，梁孝王刘武感到压力很大，十分恐慌。刘武派遣六位将军抗击吴军，有两将战败，部队被迫退到梁国都城睢阳（今河南商丘西南）。梁王刘武多次派使者向周亚夫求援，周亚夫不肯发兵。梁王只得上书向景帝报告，景帝又派使者传令，让周亚夫救援梁王。周亚夫认为将在外，君命有所不受，自己有权见机行事，还是坚持自己的战略部署，不听皇帝的诏命。这样，周亚夫就把梁王和景帝都给得罪了。但是为了战争的大局，他决不改变自己的决心。梁王没有办法，只得派韩安国和张羽为将，与吴军决一死战，方才把吴军的攻势挫败。吴军又向西进攻，梁军坚守城池，吴军不敢西进，转而攻打周亚夫的军队，两军在下邑对峙。吴军急于作战，而周亚夫坚守不出，不肯与吴军作战。吴军来回奔走于汉军的坚城壁垒之间，被拖得疲惫不堪。
由于周亚夫断了吴军的粮道，吴军断粮，士卒饥饿难忍，军心涣散，处在进退两难的境地，急于要与汉军主力交锋，多次向汉军挑战。周亚夫始终不出兵应战。夜晚，周亚夫军中突然惊乱，互相攻击，甚至闹到了周亚夫的营帐下，周亚夫却始终安卧不起。过了一会儿，就回复安定了。吴军又连夜攻击周亚夫军的阵线，故意在东南方鼓噪，惊动汉军。周亚夫识破了吴军声东击西的计策，就在西北方设重兵把守，等待吴军来攻。果然，一会儿吴军的精锐部队从西北方发起进攻，但不能攻入。
吴军因为饥饿，不得已引军撤退。周亚夫乘机发动精锐部队追击，大破吴军。吴军饿死的饿死，逃亡的逃亡，逃不脱的就投降。吴王刘濞只带了几千残兵败将连夜逃走，渡过长江，在丹徒进行防守，后来又逃到了东越。周亚夫悬赏黄金千斤捉拿吴王，并派人到东越，向东越王晓以利害，过了一个多月，越地民众斩了刘濞，割下他的头，送到周亚夫军队里，然后传报到长安，楚王刘戊在兵败后也自杀身亡。
这次平叛，从防守到反攻，总共只用了三个月时间，吴楚叛乱就被平定。这时将领们才领会到太尉的计划策略是完全正确的。但也因为这件事，梁孝王刘武对周亚夫有了怨恨。
