叶酸或维生素Bi2缺乏时由于幼红细胞内DNA的合成速度减慢，细胞处于DNA合成期时间的延长但胞浆内RNA的合成不受影响，因此RNA与DNA的比例失调，结果形成细胞体积大而核发育较幼稚的状态（巨幼细胞），这种细胞大部分在骨髓内未及成熟即被破坏——红细胞无效性生成。类似情况也发生在粒系细胞和巨核细胞，但不若红系细胞严重。
【临床表现】起病大多缓慢。主要表现有下列几方面。
贫血主要有乏力、疲倦、心悸、气促、头晕、耳鸣等一般慢性贫血的症状。面色苍白逐渐加重。部分患者可有轻度黄疸。
消化道症状舌痛、舌面光滑、舌乳头萎缩常见，舌质绛红如痩牛肉，这在恶性贫血中尤为显著。可发生口角炎和口腔黏膜小溃疡。食欲缺乏、食后腹胀、腹泻或便秘，均为常见症状。体重减轻或消痩在叶酸缺乏的患者中更为显著。
神经系统症状典型的表现有四肢发麻，软弱无力，共济失调，站立和行路不稳，深部知觉减退以至消失，腱反射尤其是膝腱及跟腱反射早期亢进，以后减弱以至消失，Babinski征和其他锥体系体征阳性。还可有括约肌功能失调、健忘、易激动以至精神失常。这些表现与末梢神经变性、脊髓亚急性联合变性和脑组织的损害有关，可出现于维生素B12缺乏尤其是恶性贫血患者。单纯的叶酸缺乏不引起这些表现，除非同时伴有维生素B12缺乏，但可以出现末梢神经炎。
其他肝、脾轻度肿大可出现于恶性贫血，因血小板减少可出现淤点或其他出血。
【实验室检查】
血液贫血大多较严重，属大细胞、正常色素型。MCV大多在110—140fl间，MCV增高，但MCHC仍属正常。血片中红细胞大小不均和异形明显而以卵圆形的大红细胞较多见。多染性及嗜碱性点彩细胞增多。可出现少数有核红细胞和Howell—Jolly/J、体。网织红细胞计数正常或轻度增高。白细胞和血小板计数大多轻度减少。中性粒细胞分叶过多，多者可达6—8叶。偶见体积特大的血小板。
骨髓骨髓细胞增生显著增多，尤其是红系。粒：红比例降至约1：1。红系细胞呈现明显的巨幼细胞型。细胞增大。原始巨幼细胞体积大，直径28—35Am，胞浆染成深。和幼巨幼细胞核的发育明显落后于胞浆。晚幼巨幼细胞可含有Howell—Jolly/J、体。异常的有丝分裂多见。粒系细胞常出现巨型带状核、晚幼粒及中幼粒细胞。巨核细胞减少，可出现体积特大和分叶过多现象。骨髓铁增多，但如同时伴有缺铁性贫血则可以减少。适当治疗后贫血减轻或消失时，骨髓铁减少。
胃液分析胃液分泌量减少。游离盐酸大多缺乏或显著减少，注射组织胺后少数叶酸缺乏的患者可有少量游离盐酸出现。恶性贫血患者的胃游离盐酸常永远消失。
血液生化血清间接胆红素常偏高或轻度超过正常范围。血清铁增高，适当治疗后常降低。血清叶酸或维生素Bu缺乏降至正常范围以下。
【诊断】巨幼红细胞贫血的诊断一般并不困难，根据：（1）骨髓中出现较多的典型的巨幼细胞；（2）上述典型的血象，诊断即可成立。巨幼细胞贫血的诊断成立后必须进一步明确其原因：是叶酸缺乏还是Bu缺乏所致，这与治疗方针和预后有关。用血液形态学检查的方法，这两种不同维生素引起的贫血是无从区别的。但根据病史、体征、更重要的是，某些实验室检查及小剂量试验性治疗的结果，加以综合分析，两者的鉴别是可以作出的（表5一、一、）。
虽然叶酸和维生素Bu缺乏所致的巨幼细胞性贫血都与营养缺乏有关，但多数情况下造成缺乏的原因、条件有所不同，如有脊髓联合变性的症状、体征出现，可以认为贫血与维生素B12缺乏有关而非叶酸缺乏所引起；不过，维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血不一定都有神经系统的症状，故没有神经系统的症状并不排除维生素Bu缺乏之可能。另一方面，叶酸缺乏可因同时伴有维生素B12缺乏而出现末梢神经的表现，但这与脊髓联合变性不同，两者不可混淆。可靠的鉴别诊断常须以上述生化检查和治疗性试验的结果为依据。
巨幼细胞性贫血不一定都是叶酸缺乏或维生素b12缺乏所引起。红白血病和骨髓增生异常综合征患者的骨髓中亦出现很多巨幼细胞，但常常还有多少不一的原粒细胞和其他异常。红白血病的巨幼细胞可有多核和特大型。巨幼细胞贫血还出现于罕见的遗传性乳清酸尿。这几种病症的血清叶酸和维生素BU均不减少，用叶酸或维生素BU治疗亦均无效。
【治疗】除重视消除或纠正致病原因外，主要的治疗方法是补充足够所缺乏的维生素—叶酸或维生素Bu。
叶酸缺乏：对叶酸缺乏的患者可给予叶酸5mg口服，每日1—2次。一般于服药开始的第四天起网织红细胞计数明显升高，以后即逐渐降低，至1—2月时血象和骨髓象完全恢复正常。胃游离盐酸亦能重新出现。治疗时间的长短可根据致病原因而决定，如果病因不易去除或纠正，治疗时间可延长。
在用叶酸之前必须在诊断上排除维生素b12缺乏的可能。叶酸对纠正维生素B12缺乏的血象亦有效，特别是用大剂量治疗时，但不能减轻神经系统的症状，甚至可使之加重而造成严重后果，不可不注意。
叶酸缺乏的患者常同时有蛋白质、其他维生素或铁缺乏，在治疗时亦应注意补充。
维生素Bu缺乏：对维生素B2缺乏的患者需用维生素B2治疗。因引起缺乏的原因大多与吸收障碍有关，故给药方式应该是肌肉注射而不是口服。开始时每日给药100g，2周后改为每周2次，连续给药4周或待血象恢复正常后每月注射1次，作为维持治疗。恶性贫血及胃切除后的患者需长期接受维持治疗。如果血象的进步不明显，应考虑是否同时还存在叶酸缺乏、感染、甲状腺功能减退等因素。如果血象进步开始很明显，但以后进步缓慢，需考虑同时有缺铁性贫血。乳头萎缩和胃游离盐酸的消失在恶性贫血患者不能恢复正常。神经系统症状的减轻较缓慢，如果治疗前症状已很严重，有些症状不能完全消失。
【预防】大多数病例的叶酸或维生素B12缺乏是可以预防的。针对不同的原因采取不同的措施，例如对婴儿、孕妇和营养不良的患者，要特别注意营养防止偏食，改进食物的烹煮方法或另外补充叶酸。有慢性溶血性贫血、慢性炎症或感染、骨髓增生性疾病或恶性肿瘤的患者亦宜适当补充叶酸。对胃切除的患者宜补充适当的维生素Bu。
【预后】预后良好，但是恶性贫血患者需终身维持治疗，神经系统的症状不易恢复正常。
【护理】
1.病情观察：观察贫血症状、体征，评估其活动耐力，有无头晕、头痛、食欲缺乏、测心率、呼吸频率。了解有关检查结果，以判断患者贫血的程度。
2.限制活动：根据患者贫血程度、发展速度及原有身体状况，帮助患者制定活动计划。
3.饮食护理：应进食高蛋白、高维生素食物，纠正长期不吃肉食的习惯，特别是含有维生素和叶酸的食物如肝、酵母、绿色蔬菜等食物。消化不良者，要少食多餐。
4.对于患有恶性贫血的患者，由于患者需要长期服药维持治疗，患者对治疗有时失去耐心，要向患者详细解释长期服药的必要性，不要随意减量或停药，确保治疗的疗效。
5.对于有神经系统症状的患者，由于神经系统的症状不可以完全恢复，要及时给予患者心理护理，消除患者由此带来的焦虑、烦躁等不良情绪，增强患者战胜疾病的信心，使患者积极配合各项检查和治疗，确保治疗效果。
（第三节）再生障碍性贫血的诊治与护理
再生障碍性贫血（再障）（aplasticanemia）是因骨髓造血组织显著减少，引起造血功能衰竭而发生的一类贫血。外周血中红细胞、粒细胞和血小板都明显减少（全血细减少）。
【病因和发病机理】部分病例显然是由于化学、物理或生物因素对骨髓的毒性作用所引起，称为继发性（或症状性）再障。最常见的原因是药物、工业或生活中接触的某些化学物质的中毒或过敏，其次是各种形式的电离辐射，较少见的是病毒感染和免疫反应等。约半数以上的病例找不到明显的原因，称为原发性（或特发性）再障。引起继发性再障的原因如下：
药物及化学物质这种物质根据起对骨髓的抑制作用可分为两大类：一类与毒物的剂量有关，只要接触的剂量较大，任何人都能发生骨髓抑制；另一类是在仅仅接触到一般剂量甚至很小剂量后在某些人中即可引起再障。
在上述药物中特别是要提出氯（合）霉素是药物引起再障之最多者。这是一种氮苯衍生物。在多数情况下，骨髓抑制的程度与药物的剂量有关，能引起短期可逆性的骨髓抑制。其毒性作用是因骨髓造血细胞内的线粒体蛋白质合成受到抑制，在细胞内可见到空泡。与药物停止接触后，骨髓功能常可恢复。在很少数人中骨髓抑制与药物剂量无关，即使药物已停止接触，严重的骨髓抑制仍然持续存在，死亡率很高。这种患者的基因对氯霉素特别敏感，以致DNA的合成受到限制，结果造血干细胞的分裂和分化到。
苯是工业用化学物品中用途最广，也是最重要的骨髓抑制毒物。许多种石油产物用作溶剂者都是含苯的。它广泛用于各种工业如石油化工、塑料、油漆、燃料、制药、杀虫剂、皮革、人造皮革、化肥等的生产和皮鞋作业等。不同人对苯的骨髓抑制敏感程度不一致。它引起再障的可能性与剂量无关，也可能是一种特异反应。长期与苯每天接触比1次大剂量接触的危害更大。偶尔可以与苯已停止接触后数月甚至数年才出现骨髓抑制现象。
电离辐射高能辐射如X线、）射线、中子等可因阻扰DNA的复制而抑制细胞的有丝分裂，因而减少造血干细胞的数量。对骨髓血管微循环和基质也有损害，干扰骨髓细胞的再生。
感染再障可以发生于病毒性感染之后，甲乙二型病毒性感染均可致病。这种病例往往比较严重。通常认为有关的病毒即能影响肝脏，也能影响骨髓。所谓原发性再障病例中不少在起病前曾有病毒性呼吸道感染。
其他原因再障可以发生于妊娠时，分娩后贫血缓解。有少数阵发性睡眠性血红蛋白尿病例最后逐渐演变成典型的再障。
关于再障的发病机理现在尚不完全清楚，目前有以下几种学说。
造血干细胞缺乏在人类中以骨髓细胞作为体外培养也证明大多数再障患者的骨髓中CFU—C（骨髓多能干细胞亦称集落形成单位）的浓度减低，BFU—E（红细胞爆裂集落形成单位）及CFU—E（扩散核红系集落形成单位）也都减少，而骨髓移植成功后能将患者治愈。干细胞因受损害而自增能力有缺陷可能也有关。
骨髓微循环的缺陷少数患者骨髓移植后植人的细胞不能很好增值。这种患者的骨髓（或外周血）细胞作体外培养时CFU—C的增值和分化都正常，不能证明患者的骨髓中有抑制性细胞成分或血清中有抑制因子。但是对这种患者用骨髓基质细胞及其幼稚细胞作移植即能使患者的骨髓恢复正常。根据以上发现，认为这种患者的发病可能与造血环境有缺陷有关。
免疫机制异常体外骨髓培养显示从部分再障患者的骨髓中（或外周血）中分离出T淋巴细胞对红系和粒系细胞的生长有抑制作用，但如果用抗T细胞的单克隆抗体预先清除患者骨髓中的T细胞后再作培养，则BFU—E及CFU—C的集落即增多。临床上应用抗胸腺球蛋白（ATG）或大剂量肾上腺皮质类固醇、环磷酰胺或环孢素等作免疫抑制治疗，有时能使贫血缓解。根据这些发现，认为部分再障病例的发生与免疫机制有。
此外，作为激素介体及第二信使的环腺苷酸（AMP）与造血功能关系密切，可能有调节作用。
【病理】所有病例的全身红骨髓总量都是显著减少的，从未发现过有所谓“骨髓增生型”的再障病例。有一些病例的红骨髓几乎完全被黄的胶状的脂肪组织所代替，切片上很少有造血组织。更多见的是骨髓内仍可见到一些散在的、局灶性增生正常甚至活跃的造血组织，但是总的造血组织量仍是显著减少的。病情较急性和严重的病例骨髓损害发展迅速而广泛，多波及长骨、扁平骨及短骨。病情较轻和慢性的病例骨髓的变化先累计館骨而后脊椎及胸骨。全身淋巴组织包括脾脏、淋巴结、扁桃体及肠黏膜下淋巴结滤泡均有不同程度的萎缩’病情严重和急性者更为明显。反复感染及长期可脾脏轻大。
【临床表现】主要的临床表现为进行性贫血、出血和感染。原发性病例和慢性病例大多起病缓慢，继发性病例和急性病例颇多起病急遽者。药物引起的患者，服药与急性病例症状较重，早期突出的症状可以是贫血、出血及感染。高热、畏寒、出汗、口腔或咽部溃疡、皮肤感染、肺部炎症均较多见，重者可因败血症而死亡。
出血部位很多，程度也很严重。贫血在病之早期较轻，但进行较速。可有轻度水肿。肝脾不肿大。这种病例病情险恶，病程较短，一般常用治疗方法的效果较差。患者大多数于起病后数月至1年内死亡。
慢性病例主要表现常常为倦怠无力，劳累后气促、心悸、头晕、面色苍白等贫血症状。出血较轻微，内脏出血较少见。感染、发热一般较轻微，出现较晚，治疗后较易控制。肝、脾、淋巴结均不肿大，但晚期因反复感染或长期多次输血，脾脏可轻度肿大。病程较长，患者可以生存多年，若治疗恰当，病情可能好转甚至缓解，但有少数病例可以变为急性过程。
【实验室检查】
血液全血细胞减少为主要特点，但在早期三者不一定同时出现，而是先后出现。3种血细胞减少的程度不一定呈平行关系。急性病例的细胞减少多进展较速，较严重，病例较，程度较轻。
患者就诊时贫血大多已很严重。血红蛋白可以低至20—30g/L以下。贫血属正常常色。贫血病例血的可有轻度大不。
数大多，病例有可以轻度，但至常数绝对数仍都是低的。白细胞计数早期可以正常，但以后都减少，可以低至lxlOVL以。的数数的。的可以少，但的很。的数，但数在重病例也少的。也少。血无出现。血数也减少，重病例可减少至l5xl09/L以下。出血时间延长，血块退缩不良，束臂试验。
骨髓急性病例的骨髓穿刺物中骨髓碎粒很少或无，脂肪滴显然增多，有时仅抽得血水样物。镜下：有核细胞量很少，主要由于幼红细胞和粒系细胞显著减少或几乎不存在。巨核细胞不易找到。淋巴样细胞、吞噬型组织细胞、浆细胞和组织嗜碱性细胞相对±曾多。
