二世又派遣使者到上郡阳周，宣诏赐蒙恬自杀：“你的弟弟蒙毅有大罪，已经诛杀，你也有罪当伏法。”蒙恬道：“我蒙氏祖上父子，三代忠信，有功于秦。臣下将兵三十余万，多年驻守北边，眼下虽然被囚禁，但势力仍在，足以举兵生乱。之所以自知必死而信守大义，是不敢辱没父祖之遗教，不敢忘怀先帝之恩遇。蒙氏宗族，世代忠贞而无二心，竟然招致如此结果，定然是出于奸臣逆乱，谗佞倾轧。”使者回答道：“臣下受诏令行法于将军，不敢以将军的话闻达于上。”蒙恬喟然长叹道：“我蒙恬也是罪有应得，西起临洮东至辽东，筑城万余里，其间岂无截断地脉、断绝生命之根的事情？或许，这就是我蒙恬的罪过啊。”于是吞毒药自杀。
秦的将帅计功升迁，官吏积劳累进，法治之下，吏治赏罚分明，井然有序。始皇帝统一天下以来，从未诛杀功臣，也不无端株连大臣，政权内部安稳。二世杀蒙氏，开无过诛杀大臣的先例。在咸阳朝廷的百官中，不安的情绪开始滋生。
李斯和赵高施压说服二世皇帝，铲除了自己的政敌。然而，胡亥以幼子行阴谋杀长兄抢班即位，宗室大臣之间颇有疑问。特别是十几位兄长的存在，使二世不得安宁，始终如芒在背。
胡亥将自己的不安心情说与赵高听。赵高出谋划策，一是越级提拔新人，制造感恩的新贵取代居功的老臣；二是无情地制造反罪冤狱，使人人自危，上上下下陷于表忠自救的恐惧中，自顾不及，无暇滋生谋乱的余念。赵高不愧为权力斗争的高手，他的极权二术，不仅让二世连连称是，下令如是实行，而且千古流布，成为独裁者实施专制极权之通用伎俩。
胡亥屠杀自己兄弟最残忍的是在咸阳将十二个兄弟处死。另一次在杜邮又将六个兄弟和十个姐妹碾死，刑场惨不忍睹。将闾等三人也是胡亥的兄弟，最终也被逼自尽。他们三个人比其他兄弟都沉稳，胡亥找不出什么罪名陷害，就关在了宫内。等其他许多的兄弟被杀后，赵高派人逼他们自尽，将闾他们对来人说：“宫廷中的礼节，我们没有任何过错。朝廷规定的礼制，我们也没有违背，听命应对，我们更没有一点过失，为什么说我们不是国家忠臣，却要我们自裁？”来人答道：“我不知道你们为什么被定罪处死，我只是奉命行事。”将闾三人相对而泣，最后引剑自刎。
在胡亥的众兄弟当中，死得名声好一点的是公子高。他眼看着兄弟姐妹们一个接一个被胡亥迫害致死，知道自己也难逃厄运。但逃走又会连累家人，于是下决心用自己的一死来保全家人的安全。他上书给胡亥，说愿意在骊山为父亲殉葬。胡亥很高兴，又赐给他十万钱。
二世即位以来，恐怖和迫害像瘟疫一样扩散开来，群臣人人自危，百姓们惊恐不安。短短不到一年，山雨欲来的气氛，已经弥漫整个秦帝国。大厦将倾，前兆显明。
对其他的大臣，胡亥在赵高的唆使下，也大开杀戒。右丞相冯去疾和将军冯劫为免遭羞辱而死，选择了自尽。在杀死大臣的同时，赵高将自己的亲信一个个安插进去，他的兄弟赵成做了中车府令，他的女婿做了都城咸阳的县令，都是要职，其他朝中的要职也遍布赵高的党羽。胡亥只知道自己享乐，对赵高的这些阴谋动作毫无防备，最终死在了赵高之手。
杀了许多朝中的大臣，赵高还不满足，又寻找机会唆使胡亥对地方官吏也下毒手。在胡亥即位的第二年，即公元前209年年初，胡亥效法自己的父亲秦始皇，也巡游天下。在巡游途中，赵高阴险地对胡亥说：“陛下这次巡游天下，应该趁机树立自己的威信，把那些不听从的官吏诛杀，这样您才能有至高无上的威信。”胡亥不问青红皂白，就连连下令诛杀异己，结果弄得大臣们惶恐不安。赵高实际上把年轻无为的胡亥当成了扩张自己权势的工具。
对于李斯这个原来的盟友，赵高也没有放过，借胡亥之手除掉了这个对手。赵高设计使胡亥对李斯不满，然后又找机会向胡亥诬陷了李斯三个罪名：一是李斯原来参与了拥立胡亥即位，但后来总抱怨自己不受重用，想和胡亥分土做王。二是李斯的儿子李由做三川郡守，而陈胜作乱经过三川郡时，李由却不积极镇压，因为他和陈胜是邻县的同乡。听说李斯和陈胜他们也通过信。三是李斯作为丞相，权利过大，超过了皇帝，但还不满足，似乎有异心。
胡亥听了赵高的话，想抓李斯，但又没有真凭实据，就先派人监视李斯。李斯听到消息，就上书揭发赵高的劣迹。胡亥却不肯相信，反而将书信给赵高看。赵高知道和李斯是你死我活的斗争，就进一步罗织罪名诬陷李斯。胡亥将李斯抓捕，交给赵高负责审理。赵高自然不肯放过这个难得的机会，对李斯用尽了酷刑，逼李斯认罪。李斯无法忍受酷刑折磨，只得屈打成招。赵高拿着李斯的供词上报胡亥，最后，李斯在公元前208年，即胡亥即位的第二年，被处以极刑：先是黥面，然后劓，砍断左右趾，又腰斩，最后是醢，这在当时是最为残忍的一种处死方式，叫做“具五刑”，即用五种刑罚处死。李斯的一家也同时被杀。赵高后来也为自己的残忍付出了代价：两年后被秦王子婴诛杀。
胡亥坐上帝王宝座之后，一心想享乐一生，有一次他对赵高说：“人这一生就像飞奔的马过墙的缝隙一样快，做了皇帝，我想尽心享乐，爱卿你看呢？”这正合赵高心意，从此讨好胡亥享乐，自己更大胆地专权。
有了赵高的支持胡亥还不放心，又向李斯询问如何才能长久地享乐下去。他对李斯说：“我听韩非说过，尧治理天下的时候，房子是茅草做的，饭是野菜做的汤，冬天裹鹿皮御寒，夏天就穿麻衣。到了大禹治水时，奔波东西，劳累得以致大腿掉肉，小腿脱毛，最后客死异乡。做帝王如果都是这样，难道是他们的初衷吗？贫寒的生活大概是那些穷酸的书生们提倡的吧，不是帝王这些贤者所希望的。既然有了天下，那就要拿天下的东西来满足自己的欲望，这才叫富有天下嘛！自己没有一点好处，怎么能有心思治理好天下呢？我就是想这样永远享乐天下，爱卿你看有什么良策？”
有了李斯的主意，胡亥便肆意放纵自己的欲望。他豢养了大量的狗马禽兽，供其游猎之用。咸阳粮草不够用，便令各郡县官吏逼迫人民征送。运输粮草的人，要自带干粮，不许吃咸阳三百里以内的粮食，将农民推入了死亡的绝境。
他继续大量征发全国的农夫修造阿房宫和骊山墓地，调发五万士卒来京城咸阳守卫，同时让各地向咸阳供给粮草，而且禁止运粮草的人在路上吃咸阳周围三百里以内的粮食，必须自己带粮食。除了常年的无偿劳役外，农民的赋税负担也日益加重。
秦始皇时的刑罚已经非常苛重，一人犯法，罪及三族，一家犯法，邻里连坐。二世更变本加厉，以“杀人众者为忠臣”，各级官吏都是奉行这种刑法的刽子手。如范阳令杀人如麻，造成了“刑者相半于道，而死人日成积于市”的惨状。原本已经尖锐的阶级矛盾，此时更达到极点，公元前209年7月激起了陈胜、吴广农民大起义。
但二世胡亥根本不相信，只喜欢听天下太平的好话。在一次讨论是不是发兵平定起义时，胡亥竟然不同意有“反叛”的事，发兵当然也就没什么必要了。叔孙通了解胡亥，便说：“他们说的天下反叛根本就不对，先皇早已经拆毁了城墙，熔铸了天下兵器，有您明主坐堂，有严明法令行于天下，国家安定，人民富足，谁还会造反呢？现在陈胜这些人只不过是几个盗贼而已，地方官正在积极追捕，请陛下尽管放心就是了。”
胡亥听了，满心欢喜，直夸叔孙通说得好，然后他又问其他人，有的说陈胜是“盗贼”，有的则说是“造反”。说“盗贼”的没有事，说“造反”的就治罪，因为说“造反”等于说天下大乱。治罪的罪名是“非所宜言”罪，就是说了不应该说的话，这种罪名是一种典型的封建专制刑法，秦朝后来虽然灭亡了，但后来的很多朝代都继续沿用了这种罪名来维护君主专制制度。
赵高为了达到自己彻底专权的目的，对胡亥说了一大通很有“道理”的话，大意就是说胡亥年轻，经验不足，而且皇帝也应该少和大臣们见面，以免在大臣们面前暴露自己的弱点。如果能居住深宫中听取赵高他们的汇报，有他们这些“栋梁之才”来辅佐，那国家会治理得更好。胡亥一听有道理，而且他也愿意呆在后宫中享乐，从此，朝中大小政事都由赵高一人来独断专行。
赵高虽然大权在握，但他也害怕大臣们联合起来反对他，为了试验大臣对他的真实态度，赵高精心策划了一起在此后历史上遗臭万年的政治事件：指鹿为马。
在公元前207年，即二世三年，在一次朝会上，赵高弄来一只鹿作为礼物献给胡亥，对胡亥说这是一匹好马。胡亥听了不禁笑出了声：“丞相怎么开这样的玩笑，这明明是只鹿，你怎么说是马呢？”赵高仍然坚持说是马，胡亥便问在场的大臣们。大臣们因为害怕赵高的权势，又不知道赵高葫芦里卖的什么药，很多人便随声附和着说是鹿。其他人有的说是鹿，有的装聋作哑。事后，赵高便根据大臣们的不同说法区别对待：说是鹿的人一律找借口杀死，说马的人则被当成自己一派的人。
这件事过去后，赵高没事了，胡亥却有事了：他以为自己得了迷惑病。于是叫来太卜掐算，太卜却瞎说是因为他祭祀时斋戒不好引起的。胡亥便到上林苑里重新斋戒，开始还能坚持，后来又享乐去了。后来，胡亥将误入苑中的人当场射死，赵高知道后又借题发挥，先是让他的女婿阎乐上奏说，不知谁杀了人，将尸首扔到了苑中。然后赵高又装模做样地对胡亥说，皇帝因为是天子，所以射死了无罪的人要受上帝惩罚，也就是天子的老子的惩罚，同时鬼神会奉命降灾的。胡亥很害怕，赵高趁机叫他到别处的行宫去暂时躲一躲，胡亥很听话地就走了，赵高在朝中俨然皇帝一般。
胡亥此时并不了解天下的真实情况，等到陈胜的军队逼近了都城咸阳，他这才着了急，听从了章邯的建议，让他率领释放的骊山刑徒出战迎敌。这些刑徒常年从事体力劳动，身体强壮，刚刚被释放，士气很高，在勇将章邯的率领下，初期打了很多胜仗，战胜了陈胜和项梁的部队，但后来，项羽破釜沉舟与章邯决战，使章邯作战失利，章邯向胡亥求救兵增援，又被赵高猜疑拒绝发兵。走投无路的章邯最终投降了项羽。章邯一走，秦的军队便不堪一击，秦朝江山危在旦夕。
到这时，胡亥才猛然醒悟过来，原来赵高说的天下太平竟是谎言，现在天下已经乱得要亡国了，胡亥言谈之中对赵高很是不满。原来就有篡位之心的赵高干脆先动手了。
8月的一天夜间，赵高派女婿、咸阳令阎乐，率领党羽一千余人，假称皇宫内将有变乱，杀入胡亥所在的望夷宫。赵高弟、郎中令赵盛则作为内应，将阎乐引进内殿。阎乐为了示威，向殿内射箭，箭矢射入了胡亥的坐帐，吓得胡亥大声呼叫侍卫。但侍卫见有兵变，都纷纷逃散了。胡亥只好转身逃入卧室。他回头见有一个太监跟随在身后，就厉声责问他说：“你为什么不将臣下要谋反的先兆早些奏告。”太监回答说：“如果我早奏告陛下的话，我就活不到今天了。”
这时，阎乐追进卧室，指着胡亥大声斥责说：“你骄恣无道，滥杀无辜，天下人都背弃你了，你赶快自寻归宿吧！”胡亥问道：“谁派你来的？”阎乐回答说：“丞相。”胡亥要求面见赵高，阎乐不许。胡亥叹了口气说：“看来，丞相是要我退位。我愿意退位作一郡之王，不再称皇帝。”阎乐也不准。胡亥央求说：“那么，就让我做个万民侯吧！”阎乐还是不准。胡亥这才着了慌，哭着哀求说：“愿丞相放我一条生路，我只要和妻子同做平民就行了。”阎乐不耐烦，瞪眼呵斥说：“我奉丞相之命，来杀你这昏君。你再求也没用，我不敢回报。”说完喝令兵士动手。胡亥只好拔剑自刎而死。
胡亥死时只有23岁，皇帝也仅仅当了3年，后来以黔首的礼节埋葬了他，墓地在杜南（现在西安西南）的宜春苑中。作为中国历史上第一个大一统王朝的亡国之君，秦二世胡亥在秦亡后的一个相当长的历史时期里一直被世人视作反面典型，以警策当政者。就这个意义而言，秦二世的历史影响似不在乃父秦始皇之下。秦朝崛起之快，覆灭之速，有目共睹。
