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第18章 糖尿病最新研究成果(2)

PPAR-α,γ双重激动药主要有Tesaglitazar,Muraglitazar等。许多研究发现,Tesaglitazar呈剂量依赖地改善2型糖尿病患者的异常血糖和血脂,从而减轻其大血管及微血管并发症。至于PPAR-α,γ双重激动药是否会带来不利的影响,则有待深入研究和观察。

Muraglitazar

Muraglitazar现已完成新药的临床前和临床各项试验工作,试验结果显示该药具有明显减轻高脂肪饮食引起的肝脏三酰甘油的聚集、抑制内脏脂肪形成的作用,并可以增强肝脏、肌肉以及脂肪等组织对胰岛素的敏感性,具有降低血脂、改善胰岛素抵抗的作用。该药一天一次的给药方式也很方便,现厂家已向美国FDA申请将该药作为治疗2型糖尿病的新药上市,正在接受调查、审核。

PPAR-δ受体激动药:PPAR-δ受体激动药GW501516,已证明可降低2型糖尿病动物模型的血糖、血脂,改善胰岛素抵抗;并使分离的鼠骨骼肌游离脂肪酸的氧化明显增加。

巴格列酮:巴格列酮是一种胰岛素增敏药,其在体内作为一个过氧化物酶体增长因子活化受体2γ部分激动药,与现有的降糖药相比,巴格列酮具有更好的疗效,不引起患者体重变化,而且有每天只服一次的优点;此药有待临床进一步观察。

胰岛素治疗新进展

胰岛素给药新途径——吸入给药,有可能减少患者的痛

苦:近年来,胰岛素制剂的研发越来越受国内外医药界的关注,并在吸入给药、口服给药和无针头注射给药等方面取得了较大进展。目前吸入给药及口服给药制剂已取得较为满意的成果。

吸入给药时,肺表面积大且渗透性好,故肺成为胰岛素给药的理想途径。通过吸入给药能有效地释放大分子药物,这些药物可到达肺深部的肺泡,在此可被迅速吸收进入血液循环。现有主要的经肺吸入胰岛素释药系统有Exubera胰岛素释药系统和AERx胰岛素糖尿病治疗系统。目前人们对吸入胰岛素有可能带来的肺纤维化的顾虑已逐渐减少,但由于研发费用及应用前景等方面的问题,现研发吸入胰岛素的公司均停止了进一步的研究。

3.新的治疗手段

临床上,1型糖尿病及部分2型糖尿病患者常需要终身注射胰岛素治疗,但胰岛素注射疗法对血糖的控制并不理想,它无法阻止糖尿病肾病、冠心病、糖尿病眼病等并发症的发生和发展。

因此治疗糖尿病的重要思路就是如何恢复患者的胰岛功能。目前,胰腺移植、胰岛移植、干细胞工程和基因治疗,是攻克糖尿病的研究方向。

胰腺移植

胰腺移植主要包括单独胰腺移植、肾移植后胰腺移植和胰肾联合移植。实践表明,对于合并尿毒症的糖尿病患者,肾移植后胰腺移植优于单独胰腺移植。

对1型糖尿病终末肾衰竭患者,可进行胰-肾联合移植。若移植成功,患者的肾功能得到恢复,同时胰岛B细胞得到补充,血糖有可能恢复正常,有可能停用胰岛素,使生活质量得以提高。但是胰-肾联合移植的风险要比单纯肾移植的风险大。

至于2型糖尿病终末肾衰竭患者做肾移植是必要的,但同时做胰腺移植意义不大。因为2型糖尿病发病的原因很复杂,不只是胰岛B细胞衰竭,还有全身胰岛素抵抗因素。胰岛素抵抗的本质和环节又是什么?如何解决?至今尚未完全清楚。胰腺移植只能增加胰岛B细胞的数量,并不能解决其他问题;而且移植器官数增加,风险也增加,抗排异的药量和费用都会增加,与注射胰岛素的费用和获得的生活质量改善相比得不偿失。

适应人群:通常选择严重的血糖代谢不稳定、严重的全身功能紊乱、因糖尿病而生活质量极差的病人。

疗效与问题:1996年首例胰肾联合移植在美国明尼苏达大学成功实施以来,胰肾联合移植已成为治疗糖尿病合并肾衰竭的常规方法,1年移植胰存活率达85%。肾移植后胰腺移植和单独胰腺移植存活率均接近80%。

并发症主要有排斥反应、血栓形成、急性胰腺炎、胰瘘、感染、吻合口瘘、泌尿系并发症及代谢并发症等。排斥反应和血栓形成是移植胰腺再次丧失功能的主要原因。

总之,胰腺移植手术并发症较多、需终身应用免疫抑制药,且实体胰腺移植受胰腺外分泌功能的影响巨大,因此手术适应证控制较为严格,目前这种治疗方法尚不尽理想。

胰岛移植

和胰腺移植不同,“胰岛”移植仅移植胰腺中负责胰岛素分泌的部分。

尽管胰岛移植前景诱人,但实践中应正确掌握适应证和禁忌证,否则会徒然增加患者负担却达不到预期效果。

胰岛移植主要适应证:

1型糖尿病病程大于5年,反复出现低血糖伴意识障碍。

病情高度不稳定,频发急性并发症,1年住院2次以上。

胰岛素慢性并发症不断进展。

难于脱敏的胰岛素过敏。

并发症重、药物难以控制血糖的2型糖尿病。

胰岛移植主要禁忌证:

心血管功能储备不足者(如严重冠心病、近期有心肌梗死等)。

药物、酒精或毒品依赖者。

精神病活动期。

活动性传染病。

恶性肿瘤。

高度肥胖(BMI>28)。

18岁以下或65岁以上。

肾衰竭或其他严重肾病。

存在严重胰岛素抵抗,血糖控制差,HbAlc>12%。

其他:低血红蛋白(女性<120g/L、男性<130g/L)、有胆结石或肝血管瘤、未经治疗的高血脂、糖尿病严重并发症已卧床不起、不理解移植意义等。

疗效与问题:尽管胰岛移植具有许多优点,但是移植成功率低。

人类胰岛组织来源匮乏、移植免疫排斥反应是目前胰岛移植成功的主要障碍,尚待更多研究去克服。

展望:由于胰岛移植的手术相对简便、安全,可以在糖尿病患者发生并发症之前进行,有利于防治慢性并发症的发生和发展,成为目前研究的热点。

干细胞工程

干细胞是一种具有自我复制和分化能力的独特细胞群体,成年干细胞只能定向发育,而胚胎干细胞可以分化为机体所有的细胞类型。从理论上说,干细胞技术能治疗各种疾病,将导致一场医学革命。人们希望用干细胞技术来修复受损的细胞和组织、治疗糖尿病、脊柱损伤、心肌梗死、免疫缺陷等一系列传统治疗方法无能为力的难治性疾病。

对于已经丧失胰岛细胞功能的糖尿病患者来说,植入胰岛B细胞或替代物是一个很吸引人的方法。近几年,经肝内门静脉注入胰岛细胞移植后,患者能脱离胰岛素治疗,从而实现血糖控制的时间可长达1年以上。遗憾的是胰岛细胞移植仍面临着两大难题:供者来源不足和严重的免疫排斥反应。干细胞作为一类具有多向分化潜能的细胞,已经逐渐成为人们寻找胰岛B细胞代替物的新资源。

干细胞工程的优势是有助于解决移植供体的来源、移植后排斥反应等问题,不过目前也面临很多难题,包括医学伦理等方面的问题,以及潜在的致瘤危险性和一些技术上的困难。

基因治疗

基因治疗的目的是用基因转移技术重建患者的胰岛素分泌能力,可以用有活性的胰岛素基因在体内直接导入或体外构建细胞移植入患者体内。目前,糖尿病基因治疗有生殖细胞水平和体细胞水平胰岛素基因治疗以及体内直接转基因治疗。

但是,相关研究尚刚刚起步,无论哪个水平的基因治疗,都还存在很多困难,甚至对接受基因的患者有潜在危险。

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